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背景：糖尿病肾病（DKD）仍是全球终末期肾病的主要病因之一，其特征是在慢性高血糖基础上继发进行性的结构和代谢改变。尽管已经建立了众多1型和2型啮齿类动物模型以研究DKD的病理生理机制，但尚无任何单一模型能够完全重现人类疾病的全部临床谱系。最佳模型的选择高度依赖于具体研究目标，因为不同品系和诱导方法之间的表型表现及组织病理学严重程度存在显著差异。本研究对三种广泛使用的小鼠模型的肾脏组织学表现进行了比较分析：化学诱导的链脲佐菌素（STZ）模型，以及遗传性Akita（1型）和db/db（2型）模型。 方法：纳入雄性STZ诱导小鼠（诱导后28周）、杂合Akita小鼠（28周龄）以及两个不同年龄区间的db/db小鼠（18–21周龄和16–24周龄）进行评估。采用四项光镜参数对肾损伤进行定量分析：肾小球肥大、系膜细胞增多、肾小管空泡化和小动脉透明样变。鉴于在db/db品系中观察到代谢学表现与结构学 findings 之间存在不一致性，因此进一步采用透射电子显微镜（TEM）进行亚细胞水平表征。 结果：所有模型均表现出显著的高血糖和白蛋白尿。在光镜水平上，STZ和Akita小鼠均显示出一致且明显的肾脏病变。相比之下，db/db小鼠尽管白蛋白尿加重并伴有肥胖，但光镜下显示的组织病理学改变具有异质性且缺乏一致性。然而，对db/db小鼠肾脏进行TEM分析后，成功捕捉到了光镜无法检测到的早期超微结构损伤，包括肾小球基底膜（GBM）不规则增厚和局灶性足细胞足突融合。 结论：我们的研究结果表明，Akita和STZ诱导模型具有可通过常规光镜检测到的显著结构性改变，而db/db模型则需要借助TEM进行超微结构评估，才能可靠地确认肾损伤。本研究强调了常规组织学在某些2型糖尿病模型中的局限性，并突出了TEM在准确组织病理学表征中的补充价值。总体而言，本文所确定的替代性组织病理学标志物为监测早期至中度DKD进展提供了敏感且易于获取的指标，也为未来研究中的临床前模型选择和治疗评估提供了更为稳健的框架。
背景：糖尿病肾病（DKD）仍然是全球终末期肾病的主要病因之一，其特征是继发于慢性高血糖的进行性结构和代谢改变。尽管目前已建立了多种1型和2型糖尿病啮齿动物模型用于研究DKD的病理生理机制，但尚无单一模型能够完美重现人类疾病的完整临床谱系。最佳模型的选择在很大程度上取决于具体研究目标，因为不同品系和诱导方法之间的表型表现及组织病理学严重程度存在显著差异。本研究对三种广泛使用的小鼠模型的肾脏组织学进行了比较分析：化学诱导的链脲佐菌素（STZ）模型，以及遗传性Akita（1型）和db/db（2型）模型。
方法：对雄性STZ诱导小鼠（诱导后28周）、杂合子Akita小鼠（28周龄）以及两个不同年龄区间的db/db小鼠（18–21周龄和16–24周龄）进行了评估。采用四项光学显微镜参数对肾损伤进行量化：肾小球肥大、系膜细胞增多、肾小管空泡化和小动脉玻璃样变。鉴于在db/db品系中观察到代谢学结果与结构学结果之间存在不一致，因此采用透射电子显微镜（TEM）进行亚细胞水平表征。
结果：所有模型均表现出显著的高血糖和白蛋白尿。在光学显微镜水平上，STZ和Akita小鼠表现出一致且明显的肾脏病变。相比之下，尽管db/db小鼠的白蛋白尿和肥胖程度不断加重，光学显微镜下却显示出异质性且不一致的组织病理学改变。然而，对db/db小鼠肾脏进行的TEM分析成功捕捉到了早期超微结构损伤，包括肾小球基底膜（GBM）不规则增厚和局灶性足细胞足突融合，而这些变化无法通过光学显微镜检测到。
结论：我们的研究结果表明，Akita和STZ诱导模型表现出可通过常规光学显微镜检测到的显著结构改变，而db/db模型则需要通过TEM进行超微结构评估，才能可靠地证实肾损伤。本研究强调了常规组织学在某些2型糖尿病模型中的局限性，并凸显了TEM在准确组织病理学表征中的补充价值。总体而言，本文所识别的替代性组织病理学标志物为监测早期至中度DKD进展提供了敏感且易于获取的指标，并为未来研究中的临床前模型选择和治疗效果评估提供了更为稳健的框架。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736132v1?rss=1
🏷️ 糖尿病肾病 动物模型 肾脏组织病理 透射电子显微镜 链脲佐菌素 db/db小鼠