卡格列净介导的衰老小鼠神经保护作用的剂量及性别特异性

卡格列净（Canagliflozin，Cana）是一种用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂；在180 ppm剂量下，它可使雄性而非雌性UM-HET3小鼠的中位寿命延长14%，并表现出雄性特异性的神经保护作用，尽管雌性在血液和脑中积累了更高浓度的药物。在本研究中，我们检验了将剂量降低至亚临床水平的60 ppm，是否能够通过减少药物积累而为雌性提供神经保护益处。从7月龄开始给药后，60 ppm的Cana在18月龄时改善了两性的葡萄糖耐量，并增加了饮水量和摄食量，这与SGLT2抑制作用一致；但在开始该饮食干预1个月后，仅在雄性中引起脂肪量的短暂下降，且对两性的体重均未产生持续性影响。在60 ppm剂量下，Cana既未改善18月龄雄性的认知功能，也未降低其神经炎症；而雌性则在24月龄时表现出海马区小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生的减少。药代动力学分析表明，在各脑区、血液和肝脏中，雌性体内积累的Cana浓度均为雄性的3至5倍。综上，这些结果表明，无论是降低剂量还是更高的药物积累，都不会驱动雌性产生神经保护效应，这提示在对SGLT2抑制的生物学反应中存在根本性的性别差异，并说明Cana所表现出的性别特异性延寿效应并非仅仅是剂量问题。

卡格列净（Canagliflozin，Cana）是一种用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂；在180 ppm剂量下，它可使雄性而非雌性UM-HET3小鼠的中位寿命延长14%，并表现出雄性特异性的神经保护作用，尽管雌性在血液和脑中积累了更高浓度的药物。在本研究中，我们检验了将剂量降低至亚临床水平60 ppm，是否能够通过减少药物积累而为雌性提供神经保护益处。自7月龄开始给药后，60 ppm剂量的Cana在18月龄时改善了两性的葡萄糖耐量，并增加了饮水量和摄食量，这与SGLT2抑制作用一致；但仅在开始该饮食后1个月时使雄性的脂肪量出现短暂下降，且对两性的体重均无持续影响。在60 ppm剂量下，Cana并未改善18月龄雄性的认知功能，也未降低其神经炎症；而雌性则在24月龄时表现出海马区小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生的减少。药代动力学分析表明，在各脑区、血液和肝脏中，雌性体内积累的Cana浓度均比雄性高3至5倍。综合而言，这些发现表明，无论是降低剂量还是更高的药物积累，都不能驱动雌性中的神经保护效应，这提示在对SGLT2抑制的生物学反应中存在根本性的性别差异，并说明Cana的性别特异性延寿效应并非仅仅是剂量问题。

作者声明不存在任何竞争性利益。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.734998v1?rss=1

🏷️ 卡格列净 神经保护 性别差异 衰老小鼠 SGLT2抑制剂 神经炎症