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临床证据表明，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的离体基因治疗与基因组工程有望成为一次性治愈手段。然而，尽管基因组编辑本身已变得越来越高效且精确，造血干细胞移植所需的有毒预处理仍然是这些原本具有治愈潜力的疗法广泛临床实施的主要障碍。尤其是，使用白消安进行骨髓清除性预处理构成了重大的安全性隐患。尽管临床前研究已证实CD117是抗原特异性治疗的一个有前景的靶点，但在平衡疗效与安全性方面，其临床转化曾遭遇挫折。为克服当前局限性，我们构建了一种新的CD117阻断性单克隆抗体（CIM058），并证明其能够有效阻断野生型HSPCs。为使宿主HSPCs在移植后仍能实现长期阻断，我们采用引导编辑对人CD34+ HSPCs进行工程改造，使其对CIM058具有耐受性。联合应用CIM058与表位工程化的CD34+ HSPCs后，在β-地中海贫血模型中改善了疾病表型。我们的结果表明，该策略有望摆脱对白消安或其他骨髓清除性预处理方案及其相关并发症的依赖，并且通过实现无毒预处理和体内编辑细胞选择，可能促进这些极具价值的遗传治疗方法的临床实施。
临床证据表明，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的离体基因治疗和基因组工程有望实现一次性治愈。然而，尽管基因组编辑本身已变得日益高效且精确，造血干细胞移植所需的有毒预处理仍然是这类原本具有治愈潜力的疗法广泛临床实施的主要障碍。尤其是，使用白消安进行骨髓清除性预处理构成了重大的安全性隐患。尽管临床前研究已证实CD117是抗原特异性治疗的一个有前景靶点，但在平衡疗效与安全性的过程中，其临床转化遭遇了挫折。为克服当前局限性，我们构建了一种新的CD117阻断性单克隆抗体（CIM058），并证明其具有阻断野生型HSPCs的效力。为使宿主HSPCs在移植后仍能实现长期阻断，我们采用引导编辑对人CD34+ HSPCs进行工程化改造，使其对CIM058耐受。将CIM058与表位工程化的CD34+ HSPCs联合应用后，可改善β-地中海贫血模型中的疾病表型。我们的结果表明，这一策略有望摆脱对白消安或其他骨髓清除性预处理方案及其相关并发症的依赖，并且通过实现无毒预处理和体内编辑细胞选择，可能促进这些极具价值的遗传治疗方法的临床实施。
资助：本研究得到欧洲研究委员会（L.T.J.）资助。与Cimeio Therapeutics AG（Cimeio）签署了委托研究协议（L.T.J.和T.I.C.）。是否发表完全由L.T.J.独立决定。L.T.J.的雇主巴塞尔大学医院因L.T.J.提供咨询而获得经济补偿。 任职单位：Ridgeline Discovery GmbH：A. S.，A. W.，L.C.W. 任职单位：Cimeio Therapeutics：A. C.，E-M. G.，E. TB.，J. B.，L. G. P.，F. L.，V. DS.，C. D.，S. Y.，S. U. Cimeio联合创始人：R.M.，R.L.，L.T.J. 个人经济利益：L.T.J.：Cimeio AG联合创始人、董事会成员。 持有Cimeio股权：巴塞尔大学，R.M.，R.L.，A. S.，A. C.，T. B.，A. W.，L.C.W.，E-M. G.，E. TB.，J. B.，L. G. P.，F. L.，V. DS.，C. D.，S. Y.，S. U.，L.T.J. 与本文所报告发现相关的专利申请发明人：R.M.，R.L.，A. S.，A. C.，A. W.，L.C.W.，E. TB.，L. G. P.，F. L.，S. U.，L.T.J. 持有CAST-Seq专利（US11319580B2）：T.C.和G.A. D.R.L.是Beam Therapeutics、Prime Medicine、Pairwise Plants、Editas Medicine和nChroma Bio的联合创始人，这些公司使用或递送基因组编辑或表观基因组修饰试剂。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.736903v1?rss=1
🏷️ 造血干细胞移植 β-地中海贫血 CD117表位屏蔽 基因组编辑 无毒预处理