脂质运输的进化性多样化塑造了灵长类动物突触成熟过程

人类大脑延长的发育轨迹是人类进化的一个标志性特征；然而，导致这种发育延迟的细胞机制仍然知之甚少。突触膜脂质组成的变化对于突触小泡停泊、神经递质释放以及受体聚集至关重要。然而，突触膜脂质组成中是否存在物种特异性差异，并由此促成人类所特有的延长神经元成熟过程，目前仍不清楚。在本研究中，我们利用人类和黑猩猩诱导神经元（iNeurons）以及脑类器官，探究灵长类动物突触成熟的细胞生物学基础。超微结构分析显示，人类神经元中突触小泡停泊减少，且相对于活性区的小泡分布发生改变，提示兴奋-分泌耦联受损。对突触体富集组分进行比较蛋白质组学分析，鉴定出与小泡转运、膜组织以及脂质处理相关蛋白的物种特异性差异。令人惊讶的是，尽管微电极阵列记录显示人类iNeurons的突触密度较低且网络成熟延迟，但其神经节苷脂水平却有所升高；神经节苷脂是一类富集于膜微结构域中的脂质，而这些微结构域可作为突触蛋白的组织平台。这些变化还伴随着神经元与星形胶质细胞之间脂质相互作用的改变，其中人类神经元培养体系表现出星形胶质细胞形态重塑以及GM1富集膜结构域积累增加。对发育中的iNeurons进行整体转录组分析后，结果也独立地汇聚到脂质转运和膜组织，表明这两者在不同物种之间存在差异性调控。这些发现表明，物种特异性的脂质转运程序可能是突触成熟动力学的候选细胞机制，并提示决定人类大脑延长发育轨迹的，可能并非膜脂质的丰度，而是其空间部署与转运调配。

人类大脑延长的发育轨迹是我们进化的一个标志性特征；然而，支撑这种延迟的细胞机制仍然知之甚少。突触膜脂质组成的变化对于突触小泡停泊、神经递质释放和受体聚集至关重要。然而，突触膜脂质组成中物种特异性的差异是否会促成人类所特有的神经元成熟延迟，目前仍不清楚。在本研究中，我们采用人类和黑猩猩诱导神经元（iNeurons）以及脑类器官，探究灵长类动物突触成熟的细胞生物学基础。超微结构分析显示，人类神经元中突触小泡停泊减少，且相对于活性区的小泡分布发生改变，提示兴奋—分泌耦联受损。对突触体富集组分进行比较蛋白质组学分析，鉴定出与小泡转运、膜组织及脂质处理相关蛋白的物种特异性差异。令人惊讶的是，尽管微电极阵列记录表明人类iNeurons的突触密度降低且网络成熟延迟，但其神经节苷脂水平却升高。神经节苷脂是一类富集于膜微区中的脂质，而这些微区可作为突触蛋白的组织平台。这些变化还伴随着神经元—星形胶质细胞脂质相互作用的改变：人类神经元培养体系表现出星形胶质细胞形态重塑以及GM1富集膜结构域积累增加。对发育中iNeurons进行的整体转录组分析也独立地指向脂质转运和膜组织在物种间存在差异性调控。上述发现表明，物种特异性的脂质转运程序是导致突触成熟动力学差异的候选细胞机制，并提示区别于人类大脑的延长发育轨迹的关键因素，可能并非膜脂质的丰度，而是其空间部署与转运调度。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.734953v1?rss=1

🏷️ 突触成熟 脂质转运 灵长类进化 神经元发育 脑类器官 神经节苷脂