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由多轮多样化、选择与反向选择迭代构成的定向进化，构成了现代蛋白质与抗体工程的基础；然而，小分子药物设计在很大程度上仍主要依赖高通量筛选和药物化学直觉。Transformer 的 softmax 注意力机制在数学上与支配热平衡下分子结合的玻尔兹曼分布完全一致1，这种同构关系规定了一个序列原生的特异性基础模型（Specificity Foundation Model, SFM）2。该框架近期已应用于七类分子识别领域3,4，并进一步扩展为药物-靶标 SFM（dtSFM），这是首个将全尺度编码器与生成式解码器配对的模型5。然而，尚未证明这类模型能否在选择压力下以迭代方式驱动，从而优化先导化合物，而非仅进行一次性采样。在此，我们提出 GenLoop，一个封闭式生成药物设计循环，将单次生成转变为化学分子的定向进化。dtSFM 生成以靶标为条件的分子，并依据其热力学相容性评分对其重新排序。我们采用正交的结构验证器 AlphaFold 3，其与 dtSFM 不共享任何架构或训练数据。化学信息学过滤器用于保证可开发性，并在经结构验证的候选物上实施生成式进化：对预测结合物进行正向选择，并对脱靶化学进行反向选择。 在涵盖药理机制类别各异的十二个药物靶标的应用中，GenLoop 生成了经 AlphaFold 3 验证的设计；对于其中五个靶标，这些设计达到了已获批药物的结构置信度水平，其中最佳设计的界面 iPTM 为 0.93–0.98、PAE 为 0.8–2.0 [A]，并且在九个靶标上解析了旁系同源物选择性。随后开展了两个完整的疾病项目。针对囊性纤维化跨膜电导调节因子，GenLoop 设计出了九个通过可开发性过滤且结构新颖的先导候选物（iPTM 最高达 0.93，界面 PAE 为 2.3 [A]），靶向已获批药物 Trikafta 的全部三个正交位点。针对 GLP-1 受体家族，dtSFM 设计了可调谐的单受体、双受体和三受体促胰素分子，得到 23 个中央口袋候选物，这些候选物在结构上具有新颖性，其中位 iPTM 为 0.89，界面 PAE 为 1.95 [A]。结合 dtSFM 的 GenLoop 通过计算热力学选择，将定向进化引入小分子领域；湿实验验证是其紧迫的下一步。
由多轮多样化、选择与反选择构成的定向进化，奠定了现代蛋白质与抗体工程的基础；然而，小分子药物设计在很大程度上仍主要依赖高通量筛选和药物化学直觉。Transformer 的 softmax 注意力在数学上与支配热平衡下分子结合的玻尔兹曼分布完全相同^1，这种同构关系规定了序列原生的特异性基础模型（Specificity Foundation Model, SFM）^2。近期，这一框架已应用于七类分子识别领域^3,4，并进一步扩展为药物-靶标 SFM（dtSFM），成为首个将全尺度编码器与生成式解码器配对的模型^5。然而，这类模型能否在选择压力下以迭代方式驱动，用于优化先导化合物而非仅进行一次性采样，尚未得到证明。
在此，我们提出 GenLoop——一个封闭式生成药物设计循环，将单次生成转变为化学空间中的定向进化。dtSFM 生成靶标条件化分子，并依据其热力学相容性评分对其重新排序。我们采用正交的结构验证器 AlphaFold 3，其与 dtSFM 在架构和训练数据上均不共享。化学信息学过滤器用于保证可开发性，而生成式进化则在经结构验证的候选分子上进行，通过选择预测结合分子并对脱靶化学进行反选择来推进优化。将该方法应用于十二个药物靶标、涵盖药理学上不同机制类别后，GenLoop 产生了经 AlphaFold 3 验证的设计；其中，对于十二个靶标中的五个，其结构置信度达到了已获批药物的水平，最佳设计在界面 iPTM 上达到 0.93–0.98，在 PAE 上达到 0.8–2.0 Å，同时还在九个靶标上实现了旁系同源蛋白选择性的解析。
随后，我们开展了两个完整的疾病项目。针对囊性纤维化跨膜电导调节因子，GenLoop 设计出了九个通过可开发性过滤且结构新颖的先导候选分子（iPTM 最高达 0.93，界面 PAE 为 2.3 Å），靶向已获批药物 Trikafta 的全部三个正交位点。针对 GLP-1 受体家族，dtSFM 设计了可调的单受体、双受体和三受体肠促胰素分子，得到 23 个中央口袋候选分子；这些分子在结构上具有新颖性，其中位 iPTM 为 0.89，界面 PAE 为 1.95 Å。结合 dtSFM 的 GenLoop 通过计算热力学选择将定向进化引入小分子领域；湿实验验证是紧随其后的直接下一步。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731501v1?rss=1
🏷️ 生成式药物设计 定向进化 Transformer 药物-靶标相互作用 AlphaFold3 先导化合物优化