肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶缺乏通过胆汁酸信号通路以非胰岛素依赖性方式改善高血糖

1型糖尿病（T1D）中的高血糖几乎完全依赖外源性胰岛素治疗进行管理，但这种方法受到显著血糖波动、体重增加等长期副作用以及高经济负担的限制。因此，鉴定能够以非胰岛素依赖方式清除血糖的生理通路具有至关重要的临床意义。在此，我们证明，肝脏特异性硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）缺失能够以非胰岛素依赖的方式防止糖尿病性高血糖和肝脂肪变性。SCD1缺失降低了细胞内油酸的可利用性，从而改变脂质通量，并将过量胆固醇重新导向替代性生物合成通路。这种重新导向导致肝脏胆汁酸水平升高2倍，血浆胆汁酸水平显著升高10倍，其特征主要表现为牛磺胆酸的积累。改变后的胆汁酸池通过激活核激素受体FXR，刺激肝脏中葡萄糖转运蛋白1（Glut1）的表达，从而在缺乏胰岛素的情况下促进基础性葡萄糖清除。基因缺失模型显示，尽管肝因子FGF21作为该表型的部分介导因子发挥作用，但局部胆汁酸-FXR轴本身已足以驱动全身葡萄糖清除。最后，我们表明，膳食油酸补充可完全逆转这一保护性表型，下调Glut1表达并恢复明显的糖尿病状态。综上，我们的研究揭示了一条由SCD1抑制触发的新型胆汁酸-FXR-Glut1信号轴，为非胰岛素依赖性血糖控制提供了理论框架。

1型糖尿病（T1D）中的高血糖几乎完全依赖外源性胰岛素治疗进行控制，但这种方法受到显著血糖波动、长期副作用（如体重增加）以及高经济负担的限制。因此，鉴定能够以非胰岛素依赖方式清除血糖的生理通路，具有至关重要的临床意义。在此，我们证明，肝脏特异性硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）缺失能够以非胰岛素依赖的方式防止糖尿病性高血糖和肝脂肪变性。SCD1缺失降低了细胞油酸的可利用性，改变了脂质通量，并将过量胆固醇重新导向替代性生物合成通路。这种重新导向使肝脏胆汁酸水平升高2倍，血浆胆汁酸水平显著升高10倍，其特征主要表现为牛磺胆酸的积累。改变后的胆汁酸库通过激活核激素受体FXR，刺激肝脏中葡萄糖转运蛋白1（Glut1）的表达，从而在缺乏胰岛素的情况下促进基础性葡萄糖清除。基因缺失模型表明，尽管肝因子FGF21作为该表型的部分介导因素发挥作用，但局部胆汁酸-FXR轴本身已足以驱动全身葡萄糖清除。最后，我们表明，膳食油酸补充可完全逆转这种保护性表型，下调Glut1表达并恢复明显的糖尿病表型。综上，我们的研究揭示了一条由SCD1抑制触发的新型胆汁酸-FXR-Glut1信号轴，为非胰岛素依赖性血糖控制提供了理论框架。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.737046v1?rss=1

🏷️ 1型糖尿病 SCD1缺失 胆汁酸信号 FXR受体 Glut1 非胰岛素依赖性降糖