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线粒体裂变对于线粒体正常功能和细胞稳态至关重要。线粒体裂变功能障碍与多种神经系统疾病相关，其中包括罕见且致命的脑病 EMPF1；该病由新发杂合性 DNM1L 变异引起。DNM1L 编码线粒体裂变机械酶 DRP1，后者能够内在地自组装并诱导膜切割。遍布细胞质的野生型 DRP1 斑点被认为是切割前复合体，由有序寡聚组装体构成。对携带组装缺陷型 DNM1L 变异的患者来源 EMPF1 成纤维细胞进行免疫荧光成像显示，线粒体网络发生延长，这与裂变受损一致。尽管表现出这种功能缺失表型，这些细胞仍保留了与野生型基本相当数量的 DRP1 斑点。 我们证实了先前的报道：纯化的致病性 DRP1 变体 p.Gly363Asp 和 p.Gly401Ser 在 WT DRP1 形成螺旋聚合物的条件下无法进行组装。然而，在大分子拥挤条件下，野生型和突变型 DRP1 均可进入凝聚状态，其形成依赖于蛋白质浓度和溶液条件。采用 1,6-己二醇对 EMPF1 成纤维细胞进行急性处理后，与野生型相比，突变细胞中的 DRP1 斑点荧光强度和分布发生了更明显的改变，这表明斑点的材料性质存在基因型依赖性差异。 综上，这些发现支持这样一种模型：DRP1 斑点处于一系列连续的凝聚状态之中，只有其中一部分能够成熟为具备裂变能力的组装体，从而揭示了生物分子凝聚是此前未被认识到的 DRP1 调控层面。推动 DRP1 沿这一连续谱偏移，可能为解释 EMPF1 中裂变受损提供机制基础，并提示在特定致病背景下恢复其有效组装的潜在机会。
线粒体分裂对于维持正常的线粒体功能和细胞稳态至关重要。线粒体分裂功能障碍与多种神经系统疾病相关，其中包括罕见且致死性的脑病 EMPF1，该病由新发杂合性 DNM1L 变异所致。DNM1L 编码线粒体分裂机械酶 DRP1，后者能够内在地自我组装并诱导膜切割。遍布细胞质的野生型 DRP1 斑点被认为是剪切前复合体，由有序寡聚装配体构成。对携带组装缺陷型 DNM1L 变异的患者来源 EMPF1 成纤维细胞进行免疫荧光成像显示，线粒体网络呈延长状态，这与分裂受损相一致。尽管表现出这种功能缺失表型，这些细胞仍保留了与野生型基本相当数量的 DRP1 斑点。
我们证实了先前的报道：纯化的致病性 DRP1 变体 p.Gly363Asp 和 p.Gly401Ser 在 WT DRP1 可形成螺旋聚合物的条件下无法组装。然而，在大分子拥挤条件下，野生型和突变型 DRP1 均可进入凝聚状态，而这种状态的形成依赖于蛋白质浓度和溶液条件。使用 1,6-己二醇对 EMPF1 成纤维细胞进行急性处理后，与野生型相比，突变细胞中的 DRP1 斑点荧光强度和分布发生了更为显著的改变，表明斑点的材料性质存在基因型依赖性差异。综上，这些发现支持一种模型，即 DRP1 斑点处于连续谱上的不同凝聚状态之中，其中只有一部分能够成熟为具备分裂能力的装配体，从而揭示生物分子凝聚是此前未被认识到的 DRP1 调控层面。沿这一连续谱改变 DRP1 的状态，可能为解释 EMPF1 中分裂受损的机制提供基础，并提示在特定致病背景下恢复其有效组装的可能性。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.735726v1?rss=1
🏷️ 线粒体裂变 DRP1 DNM1L变异 生物分子凝聚 神经脑病EMPF1