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大多数关于肿瘤-免疫相互作用的高维研究都聚焦于转移模型，这限制了我们对原发肿瘤中的免疫重塑如何塑造转移能力的认识。在本研究中，我们整合了转移性（4T1）和非侵袭性（EMT6）三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中的单细胞RNA测序、CyTOF和功能研究，界定了能够区分转移能力的肿瘤状态特异性免疫程序。具有转移能力的肿瘤可特异性地驱动骨髓中CXCR2中性粒细胞的早期扩增，这些细胞浸润原发肿瘤后获得CXCL2分泌表型，从而促进与EMT相关的癌症干细胞（CSC）可塑性。该程序依赖于TGF-β/CEBPD介导的S100A9诱导。升高的CXCL2与G-CSF共同建立了一个前馈回路，驱动全身性中性粒细胞动员及其向远处器官募集；在这些部位，中性粒细胞来源的S100A8/A9（钙卫蛋白）促进MET驱动的CSC扩增和转移性定植。在临床上，与CXCR2中性粒细胞相关的基因特征可预测TNBC患者较差的生存，而单核细胞/巨噬细胞（CX3CR1）和T细胞激活特征则与更好的临床结局相关。S100A9缺失可破坏这一级联过程并增强对免疫治疗的响应，从而界定了一条连接免疫重塑、CSC可塑性和转移的TGF-β/S100A9/CXCR2轴。 要点 转移性TNBC激活一条TGF-β/C/EBPδ/S100A9轴，促进CXCR2中性粒细胞扩增 非侵袭性EMT6肿瘤保留了CX3CR1单核细胞/巨噬细胞和T细胞的免疫景观 转移前生态位中的CXCR2+中性粒细胞在促进肿瘤细胞增殖的同时抑制T细胞应答 S100A9缺失可重定向髓系生成，并增强TNBC模型中抗PD-L1治疗的效果 简述 Alkan等人解析了肿瘤状态如何在TNBC中塑造髓系细胞区室。转移性4T1肿瘤特异性激活TGF-β/C/EBPδ/S100A9轴，驱动CXCR2中性粒细胞扩增以及依赖CXCL2/G-CSF的全身性动员，从而将免疫重塑与EMT/MET癌症干细胞可塑性耦联起来；而S100A9缺失则可恢复CX3CR1髓系细胞身份，并释放检查点抑制剂治疗的响应性。
大多数关于肿瘤-免疫相互作用的高维研究都聚焦于转移模型，因此限制了对原发肿瘤中免疫重塑如何塑造转移能力的认识。在本研究中，我们整合了转移性（4T1）和非侵袭性（EMT6）三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中的单细胞RNA测序、CyTOF及功能研究，界定了能够区分转移能力的肿瘤状态特异性免疫程序。具有转移能力的肿瘤可特异性地驱动骨髓中CXCR2中性粒细胞的早期扩增；这些细胞浸润原发肿瘤后获得CXCL2分泌表型，从而促进与EMT相关的癌症干细胞（CSC）可塑性。该程序依赖于TGF-β/CEBPD介导的S100A9诱导。升高的CXCL2与G-CSF共同建立了一个前馈回路，驱动全身性中性粒细胞动员并将其募集至远处器官，在那里，中性粒细胞来源的S100A8/A9（钙卫蛋白）促进MET驱动的CSC扩增和转移定植。临床上，与CXCR2中性粒细胞相关的基因特征可预测TNBC患者较差的生存，而单核细胞/巨噬细胞（CX3CR1）和T细胞活化特征则与更好的结局相关。S100A9缺失可破坏这一级联过程并增强对免疫治疗的响应，从而界定了一条连接免疫重塑、CSC可塑性和转移的TGF-β/S100A9/CXCR2轴。
亮点
转移性TNBC通过TGF-β/C/EBPδ/S100A9轴促进CXCR2中性粒细胞扩增
非侵袭性EMT6肿瘤保留了CX3CR1单核细胞/巨噬细胞和T细胞主导的免疫景观
转移前生态位中的CXCR2+中性粒细胞在促进肿瘤细胞增殖的同时抑制T细胞应答
S100A9缺失可重定向髓系生成，并增强TNBC模型中抗PD-L1治疗效果
简述
Alkan等人解析了肿瘤状态如何在TNBC中塑造髓系细胞区室。转移性4T1肿瘤特异性激活TGF-β/C/EBPδ/S100A9轴，驱动CXCR2中性粒细胞扩增以及依赖CXCL2/G-CSF的全身性动员，从而将免疫重塑与EMT/MET癌症干细胞可塑性相耦联；而S100A9缺失则恢复CX3CR1髓系细胞身份，并释放检查点抑制剂治疗响应。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.731132v1?rss=1
🏷️ 三阴性乳腺癌 中性粒细胞 S100A9 CXCR2 肿瘤免疫抑制 免疫检查点耐药