DSPE-PEG无法在体内将靶向抗体保留于LNP表面；需要更高分子量的锚定基团

脂质纳米颗粒（LNP）向肝外非吞噬细胞的递送是一项重大挑战，目前主导性的策略是通过表面功能化连接靶向特异性的单克隆抗体（mAb）配体。 我们采用两种锚定系统研究了mAb偶联LNP的稳定性：一种是常用的DSPE-PEG2kDa-maleimide，另一种是嵌段共聚物PCL5kDa-b-PEG2kDa-maleimide。我们的假设是，在体内环境中，与分子量为150,000 Da的抗体偶联，可能会使PEG-脂质上相对较小的约600 Da脂肪族锚基不堪负荷。mAb的脱落将损害靶向性能。 通过分别用金属离子示踪标记LNP和mAb，并采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）进行定量，我们评估了静脉注射后偶联完整性的保持情况。结果表明，DSPE-PEG-mAb在血液中会迅速（1小时内）从LNP上解离，导致LNP清除加速。相比之下，采用PCL-b-PEG偶联的mAb在LNP整个24小时循环及清除过程中始终保持稳定结合。 研究结果与一个热力学模型相联系，该模型能够重现实验中PEG-锚基（-mAb）在体外和体内脱落的观察结果。本研究表明，在为实现肝外递送而将mAb偶联至LNP时，锚定强度是影响其体内性能的一个关键且此前未被考虑的参数。

脂质纳米颗粒（LNP）向肝外非吞噬细胞的递送是一项重大挑战，而当前主导策略是通过表面功能化连接靶标特异性单克隆抗体（mAb）配体。我们采用两种锚定体系研究了mAb偶联LNP的稳定性：一种是常用的DSPE-PEG2kDa-maleimide，另一种是嵌段共聚物PCL5kDa-b-PEG2kDa-maleimide。我们的假设是，在体内将mAb偶联至PEG-脂质时，由于抗体分子量高达150,000 Da，相较于其上相对较小的约600 Da脂肪族锚定基团，可能会产生“压倒性”影响。mAb的脱落将削弱靶向能力。通过分别使用可由ICP-MS定量的金属离子示踪标记LNP和mAb，评估了静脉注射后偶联结构的完整性。结果表明，DSPE-PEG-mAb在血液中会迅速（1小时内）从LNP上解离，导致LNP清除加速。相比之下，采用PCL-b-PEG偶联的mAb在LNP上可在24小时循环及构建体清除过程中保持稳定结合。研究结果还与一个热力学模型相联系，该模型能够重现实验中PEG锚定基团（-mAb）在体外和体内脱落的观察结果。本研究表明，在为实现肝外递送而将mAb偶联至LNP时，锚定强度是决定其体内表现的一个关键且此前未被充分考虑的参数。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736109v1?rss=1

🏷️ 脂质纳米颗粒 抗体偶联 表面功能化 体内稳定性 PEG锚定基团 药物递送