衰老通过表观遗传性沉默发育基因程序限制结直肠肿瘤生长

近几十年来，早发性结直肠癌（CRC）的发病率急剧上升1，然而，对于年轻组织与老年组织中发生的肿瘤为何表现出不同生物学行为，其潜在的生物学基础仍知之甚少。本文表明，衰老会重塑结肠的表观遗传图谱，并通过对发育相关及胎儿基因程序的稳定沉默来限制结肠肿瘤的生长。我们发现，老年小鼠中发生的结肠肿瘤在内在增殖能力上低于年轻小鼠中发生的肿瘤。对正常结肠和结肠肿瘤进行多组学分析显示，衰老会驱动DNA高甲基化、Polycomb相关染色质状态的丧失，以及一组特定发育基因染色质可及性的降低；这些基因具有双价特征（同时带有H3K27me3和H3K4甲基化标记），在年轻动物的结肠肿瘤中具有转录活性，而在老年动物的肿瘤和正常组织中均受到抑制。在老年动物中被最显著抑制的基因之一是Tacstd2（Trop2），其为胎儿肠道程序和上皮干性的重要调控因子。药理学抑制DNA甲基化可在老年动物来源的类器官中重新激活被衰老沉默的基因网络，而对Tacstd2进行遗传性破坏则会抑制年轻肿瘤类器官的生长及发育性转录程序。与此一致，在人类晚发性与早发性结直肠癌的比较中，TACSTD2、胎儿基因特征以及与衰老相关的双价基因程序同样受到抑制。总体而言，这些发现表明，与年龄相关的发育基因程序表观遗传沉默是限制结直肠肿瘤生长的因果机制，并为理解早发性结直肠癌独特的生物学特征提供了机制性框架。

近几十年来，早发性结直肠癌（CRC）的发病率急剧上升1，然而，年轻组织与老年组织中发生的肿瘤为何表现出不同生物学行为，其潜在生物学基础仍知之甚少。在此，我们表明，衰老可重编程结肠的表观遗传景观，并通过对发育及胎儿基因程序的稳定沉默来限制结肠肿瘤生长。我们发现，老年小鼠中发生的结肠肿瘤在内在增殖能力上低于年轻小鼠中发生的肿瘤。对正常结肠和结肠肿瘤进行多组学谱系分析显示，衰老会驱动DNA高甲基化、Polycomb相关染色质状态的丧失，以及一组特定发育基因染色质可及性的降低；这些基因具有双价特征（同时带有H3K27me3和H3K4甲基化标记），在年轻动物的结肠肿瘤中转录活跃，而在老年动物的肿瘤和正常组织中均受到抑制。在老年动物中受抑制最显著的基因之一是Tacstd2（Trop2），它是胎儿肠道程序和上皮干性的调控因子。药理学抑制DNA甲基化可在老年动物来源的类器官中重新激活被衰老沉默的基因网络，而对Tacstd2的遗传性破坏则会抑制年轻肿瘤类器官的生长及发育性转录程序。在人类迟发性与早发性结直肠癌的比较中，TACSTD2、胎儿基因特征以及与衰老相关的双价基因程序同样呈现受抑制状态。综上，这些发现揭示了与年龄相关的发育基因程序表观遗传沉默是限制结直肠肿瘤生长的一种因果机制，并为理解早发性结直肠癌独特的生物学特征提供了机制性框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.12.731922v1?rss=1

🏷️ 结直肠癌 衰老 表观遗传沉默 DNA甲基化 发育基因程序 Tacstd2