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我们此前表明，内源性肽 Nociceptin 可阻止少突胶质细胞（OLGs）的过早分化，从而防止发育中脑内不适时的提前髓鞘化。与这一早期功能一致，脑内 Nociceptin 的表达受发育调控，并随着髓鞘化的启动和进展而急剧下降。然而，我们现发现，与对照组和复发缓解型多发性硬化（RRMS）不同，在最严重的进行性多发性硬化（PMS）患者的脑脊液中，Nociceptin 水平显著升高。这引发了一个问题：Nociceptin 在早期发育中的作用是否会在后期被重新呈现，从而干扰 PMS 中的再髓鞘化。 为检验这一可能性，我们在年龄较大的小鼠中诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎，此年龄相当于 RRMS 向 PMS 转变风险增加的阶段。老龄动物出现持续性、高度致残的临床症状，并表现出脑和脊髓的脱髓鞘。重要的是，这些小鼠表现出升高的脑内 Nociceptin 水平，而使用 Nociceptin 受体（NOR）拮抗剂治疗后，其临床评分出现回退，同时伴随 OLGs/少突胶质前体细胞比例升高、髓鞘化增加以及反应性星形胶质细胞减少。这些发现提示，Nociceptin 可能是 MS 年龄相关进展中的关键参与者；其通过干扰 OLG 成熟和再髓鞘化，并且可能通过作用于星形胶质细胞群进一步加重神经功能障碍。人星形胶质细胞在促炎性细胞因子刺激下上调 Nociceptin 分泌，这也表明该肽可能是支持 MS 随衰老进展的微胶质细胞—星形胶质细胞相互作用的介导因子。NOR 可能提供一个新的药理学靶点，以减轻 MS 进展所带来的严重后果。
我们此前表明，内源性肽 Nociceptin 可阻断少突胶质细胞（OLGs）的过早分化，从而防止发育中脑内不合时宜的提前髓鞘化。与这一早期功能一致，脑内 Nociceptin 的表达受发育调控，并随着髓鞘化的启动和进展而急剧下降。然而，我们现已发现，与对照组和复发缓解型多发性硬化（RRMS）不同，在最严重的进行性多发性硬化（PMS）患者脑脊液中，Nociceptin 水平显著升高。这引发了一个问题：Nociceptin 在早期发育中的作用是否会在后期被再次重现，从而干扰 PMS 中的再髓鞘化。
为检验这一可能性，我们在年龄较大的小鼠中诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎；该年龄相当于 RRMS 向 PMS 转变风险增加的人类年龄阶段。老龄动物出现持续性的高度致残性临床症状，并表现出脑和脊髓的脱髓鞘。重要的是，这些小鼠表现出脑内 Nociceptin 水平升高，而使用 Nociceptin 受体（NOR）拮抗剂进行治疗可使其临床评分回退，同时伴随 OLGs/少突胶质祖细胞比例升高、髓鞘化增加以及反应性星形胶质细胞减少。这些发现提示，Nociceptin 可能是 MS 年龄相关进展中的关键参与者；其可通过干扰 OLG 成熟和再髓鞘化，并且可能通过作用于星形胶质细胞群进一步加重神经功能障碍。人星形胶质细胞在促炎性细胞因子刺激下 Nociceptin 分泌上调，这也表明该肽可能是支持 MS 随增龄进展的微胶质细胞—星形胶质细胞相互作用的介质。NOR 可能为缓解 MS 进展所致毁灭性后果提供一种新的药理学靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736158v1?rss=1
🏷️ 多发性硬化 痛觉素Nociceptin 再髓鞘化 少突胶质细胞 星形胶质细胞 NOR受体拮抗剂