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药物重定位为已获批药物识别新的治疗用途提供了一种切实可行的策略，并有望降低传统药物开发所需的时间和成本。我们提出了一种新颖的三阶段药物重定位流程，该流程整合了基于知识图谱的基因预测、基于网络的药物-疾病关联分析，以及按治疗类别对候选药物进行系统分类。该流程结合了DGLinker以预测新的疾病相关基因，结合SAveRUNNER以识别药物重定位候选药物，并结合ATC类别富集分析（ATCEA）以按药理学类别对候选药物进行优先排序。我们以DrugBank和MEDI2-HPS作为验证资源，在12种疾病上对该流程进行了基准评估。将DGLinker扩展的疾病-基因集合作为输入后，预测得到的重定位药物数量有所增加，而跨疾病的整体判别性能保持稳定（AUROC 0.71–0.77）。ATCEA的应用持续提升了精确率、F1分数和特异性，同时降低了召回率，这反映出一种保守的优先排序策略：在保留药理学上具有一致性的药物-疾病候选关系的同时，压缩了候选空间。 我们进一步将该流程应用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）这一治疗选择有限的神经退行性疾病，并对结果进行了更深入的基于文献的验证。纳入DGLinker预测的基因显著增加了具有统计学显著性的候选药物数量，并发现了仅使用已知ALS基因时未能识别出的富集ATC类别，其中包括抗抑郁药和抗精神病药。此外，若干具有文献支持证据的药物仅在使用DGLinker预测基因时才被识别出来。总体而言，在显著富集的ATC类别中共优先筛选出77种候选药物，其中若干已得到既往发表研究的支持。为这些发现提供探索性的真实世界证据支持，我们进一步在来自King's College Hospital的包含2361例ALS患者的纵向电子健康记录（EHR）数据集中评估了候选药物。尽管由于样本量限制，可评估药物的数量有限，但EHR分析仍为部分优先候选药物及其药理类别提供了额外的临床相关背景。 我们的流程表明，通过在药物重定位过程的各个步骤中整合互补性的计算方法，有望加速药物重定位研究，并提供了一个端到端框架；该框架在基准实验和实际应用案例中均表现出稳健的性能。
药物再利用为识别已获批药物的新治疗用途提供了一种切实可行的策略，有望降低传统药物开发所需的时间和成本。我们提出了一种新颖的三阶段药物再利用流程，整合了基于知识图谱的基因预测、基于网络的药物-疾病关联分析，以及按治疗类别对候选药物进行系统分类。该流程整合了DGLinker用于预测新的疾病相关基因，SAveRUNNER用于识别药物再利用候选药物，以及ATC类别富集分析（ATCEA）用于按药理学类别对候选药物进行优先排序。
我们使用DrugBank和MEDI2-HPS作为验证资源，在十二种疾病上对该流程进行了基准测试。以DGLinker扩展的疾病-基因集合作为输入，提高了预测得到的再利用药物数量，而整体判别性能在不同疾病间保持稳定（AUROC 0.71–0.77）。ATCEA的应用持续提高了精确率、F1分数和特异性，同时降低了召回率，这反映了一种保守的优先排序策略：在保留药理学上连贯的药物-疾病候选关系的同时，缩小了候选空间。
我们进一步将该流程应用于肌萎缩侧索硬化症（ALS），这是一种治疗选择有限的神经退行性疾病，并对结果进行了更深入的基于文献的验证。纳入DGLinker预测的基因显著增加了具有统计学显著性的候选药物数量，并发现了仅使用已知ALS基因时未能识别出的富集ATC类别，包括抗抑郁药和抗精神病药。此外，若干具有文献支持证据的药物仅在使用DGLinker预测基因时才被识别出来。总体而言，共有77种候选药物在显著富集的ATC类别中被优先筛选出来，其中若干药物已得到既往发表研究的支持。为这些发现提供探索性的真实世界支持，我们进一步在来自伦敦国王学院医院的2361例ALS患者纵向电子健康记录（EHR）数据集中评估了候选药物。尽管由于样本量限制，可评估药物的数量有限，但EHR分析为部分优先候选药物及其药理学类别提供了额外的、具有临床相关性的背景信息。
我们的流程表明，通过在过程的每个步骤中整合互补性的计算方法，有潜力加速药物再利用，并提供了一个端到端框架；该框架在基准测试实验和应用案例中均表现出稳健性能。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736387v1?rss=1
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