m6A缺失揭示了人类小胶质细胞中与衰老相关的炎症程序

慢性小胶质细胞炎症和细胞衰老是衰老大脑的标志性特征，然而，将小胶质细胞锁定于持久炎症状态的分子事件仍知之甚少。既往采用对METTL3进行遗传操控的研究已提示，RNA修饰N6-甲基腺苷（m6A）参与了衰老过程。然而，由于METTL3还具有不依赖m6A的功能，功能缺失研究方法无法区分：衰老究竟是源于m6A本身的减少，还是源于METTL3依赖性通路更广泛的扰动。在小胶质细胞中，这一问题更加复杂，因为已有研究报道METTL3可促进急性炎症激活，这提示m6A对免疫状态的影响可能具有情境依赖性。因此，m6A的持续降低是否足以驱动小胶质细胞衰老，迄今仍未得到解决。在本研究中，我们表明，使用STM2457对METTL3进行选择性催化抑制可降低全局m6A水平，且这一变化足以在人HMC3小胶质细胞中诱导一种类衰老性炎症状态。该状态表现为衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高、细胞形态延长、增殖降低、Lamin B1丢失以及核结构重塑。转录组分析显示，有丝分裂相关基因程序受到抑制，同时出现一种类似SASP的炎症输出，其特征为NF-κB和干扰素信号特征增强。m6A抑制并未导致广泛的转座元件去抑制，而是促进了胞质双链RNA的积累以及一种选择性的HERVK相关反应。这些发现支持这样一种模型：m6A通过限制免疫原性RNA的积累及衰老相关炎症重塑，有助于维持小胶质细胞稳态。综上，我们的研究鉴定出m6A是防止小胶质细胞衰老的一种保护机制，并提示m6A依赖性RNA调控的降低可能促进衰老大脑中的慢性炎症性重塑。

慢性小胶质细胞炎症和细胞衰老是衰老大脑的标志性特征，然而，使小胶质细胞锁定于持久性炎症状态的分子事件仍知之甚少。先前采用METTL3基因操作的研究已提示RNA修饰N6-甲基腺苷（m6A）参与衰老过程。然而，由于METTL3还具有不依赖m6A的功能，功能缺失策略无法区分衰老究竟源于m6A本身的降低，还是源于对METTL3依赖性通路更广泛的扰动。在小胶质细胞中，这一问题更加复杂，因为已有报道表明METTL3可促进急性炎症激活，这提示m6A对免疫状态的影响可能具有情境依赖性。因此，m6A的持续降低是否足以驱动小胶质细胞衰老，迄今仍未得到解决。

在本研究中，我们表明，采用STM2457对METTL3进行选择性催化抑制可降低全局m6A水平，并足以在人HMC3小胶质细胞中诱导一种类似衰老的炎症状态。该状态表现为衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高、细胞形态延长、增殖降低、Lamin B1丢失以及核结构重塑。转录组分析显示，有丝分裂相关基因程序受到抑制，同时出现类似SASP的炎症输出，其特征为NF-κB和干扰素信号。m6A抑制并未引起广泛的转座元件去抑制，而是促进了胞质双链RNA的积累以及一种与HERVK相关的选择性应答。这些发现支持这样一种模型：m6A通过限制免疫原性RNA的积累以及衰老相关炎症重塑，帮助维持小胶质细胞稳态。综上，我们的研究确定了m6A是防止小胶质细胞衰老的一种保护机制，并提示m6A依赖性RNA调控的降低可能促成衰老大脑中的慢性炎症重塑。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736874v1?rss=1

🏷️ m6A修饰 小胶质细胞 细胞衰老 神经炎症 METTL3抑制 转录组分析