血型抗原表达的决定因素及机器学习对表型的预测

由红细胞表面表位所界定的血型抗原是输血安全和母胎相容性的核心。尽管许多具有临床意义的血型抗原的遗传基础已得到充分确立，但决定单核苷酸变异是否会产生抗原表型的结构和生物物理参数仍不明确。在本研究中，我们整合结构、生物物理和进化分析，系统评估了24个人类蛋白质型血型系统中与单个氨基酸替换相关的特征。我们分析了319个具有人工整理表型注释的变异以及481个对照变异，鉴定出决定空白表型和抗原表型的关键因素。空白变异的特征包括高度进化保守性、埋藏于蛋白质核心内部、疏水性降低、极性增加，以及倾向于发生精氨酸替换。抗原性变异也富集于精氨酸；然而，与空白变异不同，它们倾向于发生在保守性较低、溶剂可及性更高且结构更为柔性的位点。基于结构和生物物理描述符训练的监督式机器学习模型被用于区分对照变异中的（i）空白变异和（ii）抗原性变异，其平衡准确率分别达到0.82和0.63。特征重要性分析表明，预测致病性、溶剂可及性和进化保守性是预测空白变异的最重要决定因素，而疏水性、保守性和柔性则主导了抗原预测。本研究建立了一个将分子变异与血型表型相联系的框架，并为预测输血医学及其他领域中新发错义突变的影响提供了基础。

由红细胞表面表位所界定的血型抗原，是输血安全和母胎相容性的核心。尽管许多具有临床意义的血型抗原的遗传基础已得到充分确立，但决定单核苷酸变异是否会产生抗原表型的结构和生物物理参数仍不明确。在本研究中，我们整合结构、生物物理学和进化分析，系统评估了24个人类蛋白质型血型系统中单个氨基酸替换相关的特征。我们分析了319个具有人工整理表型注释的变异以及481个对照变异，识别出空表型和抗原表型的关键决定因素。空表型变异的特征包括较高的进化保守性、位于蛋白质核心内部、疏水性降低、极性增加，以及更倾向于发生精氨酸替换。抗原性变异同样富集于精氨酸；然而，与空表型变异相反，它们往往发生在保守性较低、溶剂可及性更高且结构柔性更强的位点。

我们将基于结构和生物物理描述符训练的监督式机器学习模型用于区分对照变异中的（i）空表型变异和（ii）抗原性变异，分别取得了0.82和0.63的平衡准确率。特征重要性分析表明，预测致病性、溶剂可及性和进化保守性是预测空表型变异的最关键决定因素，而疏水性、保守性和柔性则主导了抗原预测。本研究建立了一个将分子变异与血型表型联系起来的框架，并为预测输血医学及其他领域中新型错义突变的影响奠定了基础。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735824v1?rss=1

🏷️ 血型抗原 错义突变 机器学习预测 蛋白质结构 进化保守性