靶向叶酸依赖性嘌呤合成通过抑制糖酵解使黑色素瘤细胞对免疫攻击更敏感

细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）在抗肿瘤免疫中发挥核心作用；然而，肿瘤微环境内的代谢重编程常常损害其效应功能，因此，靶向代谢对于改善T细胞功能至关重要。叶酸依赖性嘌呤合成作为维持核苷酸库的核心通路，在肿瘤中高度激活，但其在调控肿瘤免疫敏感性中的作用仍不清楚。在本研究中，我们通过建立黑色素瘤细胞与人T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）工程化T细胞的共培养体系，系统评估了叶酸依赖性嘌呤合成抑制剂对肿瘤细胞响应CD8+ T细胞细胞毒作用的影响。 我们发现，抑制亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2, MTHFD2）和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶（glycinamide ribonucleotide transformylase, GART）等关键酶可显著增强肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性，而外源性核苷补充也可观察到类似效应。从机制上看，抑制叶酸依赖性嘌呤合成可通过下调关键糖酵解酶而抑制糖酵解，从而减少乳酸生成。乳酸水平的降低进一步削弱了免疫检查点蛋白PD-L1的乳酰化修饰及其稳定性。与此同时，嘌呤合成受损会扰乱尿苷代谢，阻断核糖补救途径，并远端影响糖酵解。 综上所述，我们的研究鉴定了叶酸依赖性嘌呤合成—糖酵解轴是调控肿瘤免疫应答的关键调节轴，并凸显了代谢靶向作为改善癌症免疫治疗的一种前景广阔的策略。

靶向叶酸依赖性嘌呤合成通过抑制糖酵解增强黑色素瘤细胞对免疫攻击的敏感性 | bioRxiv

靶向叶酸依赖性嘌呤合成通过抑制糖酵解增强黑色素瘤细胞对免疫攻击的敏感性

Dimin Li， Miaomiao Hou， Sihong Wang， Xinyuan Wan， Haiqiong Wang， Yiji Han， Xi Liu， Chaojiang Cheng， Jian Zhang， Xiao Hu

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736685

Dimin Li 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Miaomiao Hou 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Sihong Wang 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Xinyuan Wan 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Haiqiong Wang 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Yiji Han 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Xi Liu 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Chaojiang Cheng 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

Jian Zhang 2 南方医科大学

Xiao Hu 1 中国医学科学院 & 北京协和医学院；

通讯作者： xiao.hu{at}pumcderm.cams.cn

摘要

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在抗肿瘤免疫中发挥核心作用；然而，肿瘤微环境中的代谢重编程常常削弱其效应功能，因此，代谢靶向对于改善T细胞功能至关重要。叶酸依赖性嘌呤合成是维持核苷酸库的核心通路，在肿瘤中高度活化，但其在调控肿瘤免疫敏感性中的作用仍不明确。在持有人为作者/资助方，其已授权bioRxiv永久展示该预印本。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736685v1?rss=1

🏷️ 黑色素瘤 肿瘤免疫 叶酸依赖性嘌呤合成 糖酵解抑制 PD-L1乳酰化 代谢重编程