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唐氏综合征（DS）成人由于21号染色体上淀粉样前体蛋白（APP）基因的三体化，到40岁时即会出现阿尔茨海默病（AD）脑病理改变。19号染色体上载脂蛋白E基因（APOE）的载脂蛋白E-ε4（APOE4）等位基因遗传仍然是典型人群中AD最大的遗传风险因素，然而其在DS相关AD（DS-AD）中、即DS人群中的神经病理发生作用尚不明确。我们利用来自DS患者和二倍体个体的细胞，构建了人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的神经元、星形胶质细胞和大脑类器官（CO）。老化DS CO的体积小于老化二倍体CO，并表现出显著的淀粉样蛋白-β神经病理，其程度与apoE表达水平呈正相关。随后，我们从CO的条件培养基中捕获细胞外囊泡（EV），并观察到EV内所含以及分离EV后的培养基中分泌的AD相关蛋白（包括淀粉样蛋白）水平均有所下降。我们还鉴定出，与二倍体CO相比，DS CO具有不同的神经元和星形胶质细胞基因表达特征，其中包括一组已知在基因和/或蛋白水平上同时与APOE和APP相互作用的基因。最后，我们确定，尽管所涉及特定基因的表达水平存在差异，T21 hiPSC来源的神经元、星形胶质细胞和CO中仍有若干共同通路呈上调状态，包括凋亡、内体-溶酶体以及结构稳定化通路。总之，我们的研究结果为可能促成DS-AD的分子机制提供了新的见解，并表明apoE在该疾病过程中发挥重要作用。
21 三体大脑类器官表现出阿尔茨海默病淀粉样蛋白与载脂蛋白 E 共病理特征 | bioRxiv
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21 三体大脑类器官表现出阿尔茨海默病淀粉样蛋白与载脂蛋白 E 共病理特征
Breanna R. Dooling，Anne Vielle，Esteban M. Lucero，Catherine Rydland，Daphne Quang，Rose Summers，Hector Esquer，Christina Coughlan，Matthew D. Galbraith，Joaquin M. Espinosa，Daniel V. LaBarbera，Heidi J. Chial，Huntington Potter，Aurélie Ledreux，Noah R. Johnson
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735908
Breanna R. Dooling 科罗拉多大学安舒茨分校 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载。
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发表于 2026 年 7 月 7 日。
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Breanna R. Dooling，Anne Vielle，Esteban M. Lucero，Catherine Rydland，Daphne Quang，Rose Summers，Hector Esquer，Christina Coughlan，Matthew D. Galbraith，Joaquin M. Espinosa，Daniel V. LaBarbera，Heidi J. Chial，Huntington Potter，Aurélie Ledreux，Noah R. Johnson
bioRxiv 2026.07.01.735908； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735908
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21 三体大脑类器官表现出阿尔茨海默病淀粉样蛋白与载脂蛋白 E 共病理特征
Breanna R. Dooling，Anne Vielle，Esteban M. Lucero，Catherine Rydland，Daphne Quang，Rose Summers，Hector Esquer，Christina Coughlan，Matthew D. Galbraith，Joaquin M. Espinosa，Daniel V. LaBarbera，Heidi J. Chial，Huntington Potter，Aurélie Ledreux，Noah R. Johnson
bioRxiv 2026.07.01.735908； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735908
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735908v1?rss=1
🏷️ 21三体 大脑类器官 阿尔茨海默病 淀粉样蛋白β 载脂蛋白E iPSC模型