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疟疾仍然是一个紧迫的全球公共卫生挑战，而耐药性的持续出现正威胁着以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）的长期疗效。哌喹（PPQ）作为青蒿素联合疗法中的重要伙伴药物，表现出一种与药物敏感性降低相关的独特双峰剂量-反应表型，但这一表型背后的生物学机制仍不清楚。该表型与pfcrt突变以及血红蛋白酶II/III（pm II/III）拷贝数扩增密切相关。鉴于血红蛋白酶在红细胞期寄生虫消化液泡内的血红蛋白降解过程中发挥核心作用，而PPQ会在该细胞区室内积聚并扰乱血红素解毒过程，因此，这一表型很可能反映了基础生物过程的改变以及药物特异性效应。我们使用了仅在pm II/III拷贝数上存在差异的同基因型PPQ耐药寄生虫克隆，将表型、代谢变化和转录反应进行整合，以确定基因型组合对寄生虫PPQ应答的影响。随着PPQ浓度升高，pm II/III拷贝数增加的寄生虫与单拷贝寄生虫相比表现出不同的代谢反应，具体表现为来源于血红蛋白降解的肽段丰度发生改变，这直接指向了一个长期与血红蛋白酶功能相关的核心生物学通路。将代谢和转录数据与表型测量相结合，支持这样一种模型：在高浓度PPQ条件下，血红蛋白酶表达升高增强了寄生虫维持血红蛋白消化及相关代谢活性的能力。这提示了寄生虫持续存活的机制基础，表明消化液泡内血红蛋白加工过程的变化促成了对PPQ的双峰反应。分子动力学模拟进一步支持PPQ与PM II/III之间存在直接相互作用，说明这些蛋白可通过调节血红蛋白消化以及消化液泡内的蛋白质-药物相互作用，共同影响PPQ应答动力学。
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摘要 疟疾仍然是一个紧迫的全球健康挑战，而耐药性的持续出现正威胁着以青蒿素为基础的联合疗法（ACTs）的长期疗效。哌喹（PPQ）作为青蒿素联合疗法中的一种重要伴侣药物，表现出一种与药物敏感性降低相关的独特双峰剂量-反应表型，但这一表型背后的生物学机制仍不清楚。该表型与 pfcrt 突变以及 plasmepsin II/III（pm II/III）拷贝数扩增密切相关。鉴于 plasmepsin 在血期寄生虫消化液泡内的血红蛋白降解过程中发挥核心作用，而 PPQ 会在该区室内积聚并扰乱血红素解毒过程，这一表型很可能反映了基础生物过程改变与药物特异性效应的共同作用。我们采用仅在 pm II/III 拷贝数上存在差异的同基因型 PPQ 耐药寄生虫克隆，整合表型、代谢变化及转录反应，以确定基因型组合对寄生虫 PPQ 反应的影响。随着 PPQ 浓度升高，pm II/III 拷贝数增加的寄生虫相较于单拷贝寄生虫表现出不同的代谢反应，具体表现为来源于血红蛋白降解的肽段丰度发生改变，这直接指向了一条长期以来与 plasmepsin 功能相关的核心生物学通路。将代谢和转录数据与表型测量结合分析，支持这样一种模型：在高浓度 PPQ 条件下，plasmepsin 表达增加增强了寄生虫维持血红蛋白消化及相关代谢活性的能力。这提示了寄生虫持续存活的机制基础，表明消化液泡内血红蛋白加工过程的变化促成了对 PPQ 的双峰反应。分子动力学模拟进一步支持 PPQ 与 PM II/III 之间存在直接相互作用，这可作为这些蛋白通过调节血红蛋白消化以及消化液泡内蛋白-药物相互作用而影响 PPQ 反应动态的一种机制。
利益冲突声明 已声明资助信息 美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 ，AI127338
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发布于 2026 年 7 月 7 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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恶性疟原虫中哌喹双峰反应的多维分析
John Kane， Aubrey Schall， Lisa A Checkley Needham， Douglas Shoue， Sydney M Gavula， Caroline Thomas， Xue Li， Ian H Cheeseman， Ashley M. Vaughan， Tim JC Anderson， Manuel Llinas， Paul D Roepe， Michael T Ferdig
bioRxiv 2026.07.06.734584； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.734584
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恶性疟原虫中哌喹双峰反应的多维分析
John Kane， Aubrey Schall， Lisa A Checkley Needham， Douglas Shoue， Sydney M Gavula， Caroline Thomas， Xue Li， Ian H Cheeseman， Ashley M. Vaughan， Tim JC Anderson， Manuel Llinas， Paul D Roepe， Michael T Ferdig
bioRxiv 2026.07.06.734584； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.734584
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.734584v1?rss=1
🏷️ 恶性疟原虫 哌喹耐药 双峰剂量反应 血红蛋白酶II/III 消化液泡 药物应答机制