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代谢适应对于经历慢性基因组应激的细胞至关重要，然而，这类适应如何在细胞核层面被组织起来仍知之甚少。TP53缺失与基因组不稳定性升高、DNA损伤以及代谢需求改变相关，从而形成情境特异性的依赖性。在此，我们鉴定出TP53缺陷细胞对从头嘌呤生物合成的需求，其中对与腺苷相关代谢的依赖尤为显著。扰动嘌呤合成会增加DNA损伤并降低核内ATP的可用性，这种效应在TP53缺陷细胞中尤为明显，并伴随着组蛋白甲基化的快速增加。这种染色质反应也可由急性DNA损伤诱导，并且发生动力学迅速，表明组蛋白甲基化是核应激反应的一种早期内在特征，而非继发性的表观遗传重塑。干扰组蛋白甲基化与核内ATP水平降低及DNA损伤消解受损相关，揭示了染色质状态与核能量稳态之间的联系。嘌呤生物合成酶PFAS的遗传性破坏可在体内选择性抑制TP53缺陷肿瘤的生长，确立了这一代谢依赖的生理学意义。总之，这些发现揭示了核内腺苷代谢是对基因毒性应激的一种区室化适应性反应，并强调了染色质相关甲基化是由TP53缺失所揭示的核代谢调控关键特征。
1 庞培法布拉大学医学与生命科学系，巴塞罗那；以及西班牙基因组调控中心。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
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发布于 2026 年 7 月 7 日。 下载 PDF 电子邮件
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Julia Urgel-Solas， Anna Benito， Laura Ortet， Savvas Kourtis， Etna Abad， Albert Coll Manzano， Anna Shevzov-Zebrun， Camilla Reiter Elbaek， Carlos Martinez， Matthew Vander Heiden， Sara Sdelci， Ana Janic
bioRxiv 2026.07.06.736733； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736733
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引文工具 TP53 缺失所揭示的核内腺苷代谢界定了一种代谢脆弱性
Julia Urgel-Solas， Anna Benito， Laura Ortet， Savvas Kourtis， Etna Abad， Albert Coll Manzano， Anna Shevzov-Zebrun， Camilla Reiter Elbaek， Carlos Martinez， Matthew Vander Heiden， Sara Sdelci， Ana Janic
bioRxiv 2026.07.06.736733； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736733
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736733v1?rss=1
🏷️ TP53缺失 嘌呤生物合成 核内腺苷代谢 DNA损伤应答 组蛋白甲基化 代谢脆弱性