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I型干扰素（IFN-I）和IFNγ在结核病过程中发挥相互分化的作用，但决定巨噬细胞激活是促进宿主防御还是引发炎症性病理的机制仍未被完全阐明。在此，我们利用遗传易感的B6.Sst1S巨噬细胞，解析了巨噬细胞激活过程中IFN-I与IFNγ之间的相互作用。我们表明，在肿瘤坏死因子（TNF）刺激期间，易感巨噬细胞进入一种持续性的病理性激活状态（pPAS），其特征为脂质过氧化持续存在以及IFN-I反应的超强诱导。该病理状态由自分泌IFN-I信号维持。相反，IFNγ预处理可通过增强巨噬细胞对氧化应激的耐受性而阻止pPAS的形成，这一作用部分通过调控铁代谢和诱导铁蛋白表达实现。 计算性细胞状态转变评估与调控（cSTAR）分析鉴定出若干通路和小分子，预测其可促进易感巨噬细胞向一种由IFNγ诱导、对结核分枝杆菌（Mtb）具有抗性的状态转变。与这些预测一致，CDK4/6抑制剂trilaciclib通过调控铁代谢降低了脂质过氧化，而视黄酸信号则增强了GPX4表达和脂质生物合成程序。联合CDK4/6抑制和视黄酸受体激活可有效阻止该病理性激活状态。综上，这些发现阐明了巨噬细胞激活过程中IFN-I/IFNγ串扰的机制，并确定了可用于防止IFN-I主导、由脂质过氧化驱动的巨噬细胞病理的药理学策略。
IFNγ及IFNγ模拟物通过调控铁代谢和脂质过氧化防止IFN-I介导的结核病易感性 | bioRxiv
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IFNγ及IFNγ模拟物通过调控铁代谢和脂质过氧化防止IFN-I介导的结核病易感性
Prasanna Babu Araveti， Shivraj M. Yabaji， Muhammad Zainul Arifin， Suruchi Lata， Yuriy O. Alekseyev， Alexander A. Gimelbrant， William R. Bishai， Vadim Zhernovkov， Oleksii S. Rukhlenko， Boris N. Kholodenko， Igor Kramnik
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735930
Prasanna Babu Araveti 1 新发传染病国家实验室，波士顿大学，美国波士顿；
Shivraj M. Yabaji 1 新发传染病国家实验室，波士顿大学，美国波士顿；
Muhammad Zainul Arifin 2 爱尔兰都柏林大学学院医学院系统生物学爱尔兰中心，爱尔兰都柏林；
Suruchi Lata 1 新发传染病国家实验室，波士顿大学，美国波士顿；
Yuriy O. Alekseyev 3 波士顿大学乔巴尼安-阿维迪西安医学院病理学与检验医学系，美国波士顿；
Alexander A. Gimelbrant 4 阿尔提乌斯生物医学科学研究所，美国西雅图；
William R. Bishai 5 约翰斯·霍普金斯医学院结核病研究中心，美国巴尔的摩；
Vadim Zhernovkov 2 爱尔兰都柏林大学学院医学院系统生物学爱尔兰中心，爱尔兰都柏林；
Oleksii S. Rukhlenko 2 爱尔兰都柏林大学学院医学院系统生物学爱尔兰中心，爱尔兰都柏林；
Boris N. Kholodenko 6 系统生物学爱尔兰中心，都柏林大学学院，爱尔兰；都柏林大学学院康威生物分子与生物医学研究所，爱尔兰；耶鲁大学医学院药理学系，美国康涅狄格州；
Igor Kramnik 7 新发传染病国家实验室，波士顿大学，美国波士顿；波士顿大学医学院医学系肺中心，美国；波士顿大学医学院微生物学系，美国
通讯作者： ikramnik{at}bu.edu
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摘要
I型干扰素（IFN-I）和IFNγ在结核病过程中发挥不同作用，但决定巨噬细胞活化是促进宿主防御还是炎症性病理损伤的机制仍未得到充分阐明。在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据CC-BY-NC 4.0国际许可协议公开提供。
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发表于2026年7月7日。
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Prasanna Babu Araveti， Shivraj M. Yabaji， Muhammad Zainul Arifin， Suruchi Lata， Yuriy O. Alekseyev， Alexander A. Gimelbrant， William R. Bishai， Vadim Zhernovkov， Oleksii S. Rukhlenko， Boris N. Kholodenko， Igor Kramnik
bioRxiv 2026.07.01.735930； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735930
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IFNγ及IFNγ模拟物通过调控铁代谢和脂质过氧化防止IFN-I介导的结核病易感性
Prasanna Babu Araveti， Shivraj M. Yabaji， Muhammad Zainul Arifin， Suruchi Lata， Yuriy O. Alekseyev， Alexander A. Gimelbrant， William R. Bishai， Vadim Zhernovkov， Oleksii S. Rukhlenko， Boris N. Kholodenko， Igor Kramnik
bioRxiv 2026.07.01.735930； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735930
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735930v1?rss=1
🏷️ 结核病 巨噬细胞激活 I型干扰素 铁代谢 脂质过氧化 CDK4/6抑制剂