SARS-CoV-2刺突蛋白H655Y驱动蛋白酶偏好，但不决定细胞嗜性

在整个 COVID-19 大流行期间，SARS-CoV-2 经历了快速适应，其中 Omicron 变异株出人意料地转向以上呼吸道感染为主，并偏好由内体组织蛋白酶激活的膜融合，这一特征代表了向祖先 sarbecovirus 入侵机制的回归。该表型与刺突蛋白突变 H655Y 的趋同获得相一致，而该突变会降低 TMPRSS2 介导的激活。在本研究中，我们利用包含 13 种 SARS-CoV-2 变异株刺突蛋白的综合面板，探究了 H655Y 介导的蛋白酶切换是否能够解释 Omicron 的上呼吸道表型，并对若干现有假说提出挑战，这些假说涉及刺突蛋白稳定性、脱落以及 H655Y 所获得的分子内相互作用。 我们的研究结果表明，蛋白酶偏好性与组织嗜性在机制上是解耦的。尽管在 Omicron 之前的变异株中，furin 对刺突蛋白的预加工决定了蛋白酶偏好性，但在携带 H655Y 的病毒中，这种关系被打破。值得注意的是，BA.2.86 的 NTD 和 RBD 中的突变能够完全覆盖 H655Y 的表型，这表明由 RBD 介导的相互作用，而非蛋白酶使用方式，才是决定 Omicron 上呼吸道适应性的关键因素。本研究重新界定了我们对冠状病毒刺突蛋白进化的理解，揭示组织嗜性是通过与决定蛋白酶偏好性根本不同的机制发挥作用的。

在整个 COVID-19 大流行期间，SARS-CoV-2 经历了快速适应，其中 Omicron 变异株意外地转向以上呼吸道感染为主，并偏好由内体组织蛋白酶激活的膜融合，这是一种回归祖先 sarbecovirus 入侵机制的现象。该表型与刺突蛋白突变 H655Y 的趋同获得同时出现，而该突变会降低 TMPRSS2 介导的激活。在本研究中，我们采用包含 13 种 SARS-CoV-2 变异株刺突蛋白的综合面板，探讨了 H655Y 介导的蛋白酶转换是否能够解释 Omicron 的上呼吸道表型，并对若干现有假说提出挑战，这些假说涉及 H655Y 对刺突蛋白稳定性、脱落以及获得的分子内相互作用的影响。我们的研究结果表明，蛋白酶偏好性与组织嗜性在机制上是解耦的。尽管在 Omicron 之前的变异株中，furin 对刺突蛋白的预加工决定了蛋白酶偏好性，但在携带 H655Y 的病毒中，这种关系被打破。值得注意的是，BA.2.86 的 NTD 和 RBD 中的突变能够完全覆盖 H655Y 的表型，这表明由 RBD 介导的相互作用，而非蛋白酶利用方式，才是决定 Omicron 适应上呼吸道的关键因素。该研究重塑了我们对冠状病毒刺突蛋白进化的理解，揭示组织嗜性是通过与决定蛋白酶偏好性截然不同的机制发挥作用的。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.05.736580v1?rss=1

🏷️ SARS-CoV-2 刺突蛋白 H655Y突变 蛋白酶偏好 组织嗜性 Omicron变异株