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激活伤害感受通路中 mu-阿片受体（MOR）的外源性阿片类药物可介导持续数分钟至数小时的短暂镇痛，但其在治疗慢性疼痛方面的效用更为有限。相比之下，对运动皮层进行电刺激或磁刺激可诱导持续数周的镇痛，而其潜在机制一直未明。在此，我们报道了内源性阿片能信号传导在由运动皮层刺激快速诱导持久镇痛中的一种非常规作用；该过程会在吻侧腹内侧延髓（RVM）中触发依赖阿片肽的神经可塑性，RVM 是脑内下行疼痛控制通路中的关键节点。 为解析这些效应的环路与细胞基础，我们开发了一种微型化、毫米级装置，可对小鼠运动皮层实施局灶性、无创经颅磁刺激（TMS）。在患有慢性神经病理性疼痛的小鼠中，一次 TMS 治疗后，反射性和情感性疼痛行为可减轻 1-2 周。化学遗传学和光遗传学操作表明，轴突投射至 RVM 的运动皮层第 5 层锥体神经元介导了 TMS 诱导的镇痛。高密度电生理记录显示，TMS 治疗改变了 RVM 中 pain-ON 和 pain-OFF 神经元之间的活动平衡，使其转变为更有利于抑制疼痛的状态。遗传学和神经药理学操作进一步揭示，RVM 中依赖 NMDA 受体的信号传导以及内源性阿片肽对 MOR 的激活，共同介导了由短暂 TMS 所诱导的持久镇痛。 值得注意的是，在 TMS 治疗期间抑制 RVM 中的脑啡肽酶可增强镇痛的幅度和持续时间，这表明在 TMS 过程中短暂增强内源性阿片能信号传导会增加赋予镇痛效应的可塑性。与此一致，对慢性疼痛人类受试者数据的再分析支持这样一种观点：阿片类药物给药可增强运动皮层 TMS 的镇痛效果。总体而言，我们的结果表明，微型化 TMS 装置是基础与转化神经科学中的多用途工具，并阐明了一种介导持久镇痛的混合机制，该机制涉及长程神经网络以及依赖 NMDA 受体和阿片受体的可塑性。这些发现为开发具有机制基础的、协同的神经刺激与药物治疗策略指明了方向，可共同靶向神经环路和分子信号通路，以治疗脑部疾病和功能障碍。
激活伤害感受通路中 mu-阿片受体（MOR）的外源性阿片类药物可介导持续数分钟至数小时的短暂镇痛，但其在治疗慢性疼痛方面的效用更为有限。相比之下，运动皮层的电刺激或磁刺激可诱导持续数周的镇痛，而其潜在机制一直尚不明确。在此，我们报道了内源性阿片能信号传导在运动皮层刺激快速诱导持久镇痛中的一种非常规作用：该过程会触发头端腹内侧延髓（RVM）中的阿片肽依赖性神经可塑性，而 RVM 是脑内下行疼痛控制通路中的一个关键节点。为解析这些效应的环路和细胞基础，我们构建了一种微型化、毫米级装置，可对小鼠运动皮层实施局灶性、无创经颅磁刺激（TMS）。在患有慢性神经病理性疼痛的小鼠中，一次 TMS 治疗后，反射性和情感性疼痛行为可减轻 1-2 周。化学遗传学和光遗传学操控表明，轴突投射至 RVM 的运动皮层第 5 层锥体神经元介导了 TMS 诱导的镇痛。高密度电生理记录显示，TMS 治疗改变了 RVM 中 pain-ON 神经元与 pain-OFF 神经元之间的活动平衡，使其转变为更有利于抑制疼痛的状态。遗传学和神经药理学操控进一步揭示，RVM 中依赖 NMDA 受体的信号传导以及内源性阿片肽对 MOR 的激活，共同介导了短暂 TMS 所诱导的持久镇痛。值得注意的是，在 TMS 治疗期间抑制 RVM 中的脑啡肽酶可增强镇痛的幅度和持续时间，这表明在 TMS 过程中短暂增强内源性阿片能信号传导会增加赋予镇痛作用的可塑性。与此一致，对慢性疼痛人类受试者数据的重新分析支持这样一种观点：阿片类药物给药可增强运动皮层 TMS 所产生的镇痛效果。总体而言，我们的结果表明，微型化 TMS 装置是基础神经科学与转化神经科学中的多用途工具，并详细阐明了一种介导持久镇痛的混合机制，该机制涉及长程神经网络以及依赖 NMDA 受体和阿片受体的可塑性。这些发现为开发具有机制基础的协同神经刺激与药物疗法指明了方向，以共同靶向神经环路和分子信号通路，从而治疗脑部疾病和障碍。
N.M.L.、S.H.、T.M.B.、G.S. 和 M.J.S. 已申请知识产权。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735554v1?rss=1
🏷️ 运动皮层刺激 经颅磁刺激 长期镇痛 阿片受体 NMDA受体 神经可塑性