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剖析代谢物可利用性如何影响药物敏感性，对于理解治疗耐药性至关重要。尽管蛋白酶体抑制剂，如硼酸类蛋白酶体抑制剂硼替佐米，是多发性骨髓瘤治疗的基石，但这类药物的临床应用常常受限于耐药性的产生，而驱动这种耐药性的代谢因素仍然知之甚少。 在本研究中，我们发现，α-酮酸（包括丙酮酸）能够提高细胞对硼酸类蛋白酶体抑制剂的敏感性，而且这种作用独立于其在代谢中的传统功能。相反，α-酮酸可直接与细胞内半胱氨酸发生反应形成噻唑烷，从而将半胱氨酸隔离，避免其与硼酸类蛋白酶体抑制剂形成缀合物并对这些药物进行解毒。通过补充α-酮酸来阻止半胱氨酸介导的解毒作用，可提高硼酸类蛋白酶体抑制剂的疗效，导致更强的蛋白酶体抑制和细胞毒性，而这种效应可被补充半胱氨酸所逆转。这些发现表明，通过α-酮酸相互作用调节可利用的半胱氨酸，能够影响某些药物在细胞内的有效水平，并且这代表了一种克服耐药性、最大化硼酸类蛋白酶体抑制剂疗效的潜在策略。
2 美国马萨诸塞州剑桥，麻省理工学院科赫综合癌症研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发表于 2026 年 7 月 7 日。
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Jennifer A Brain， Sarah M Chang， Maximilian Kobiesa， Leah G Rector， Michele Ceribelli， Sky H Kim， Zhaoqi Li， Brian T Do， Kelli J Che， David T Holland， Samuel Block， Reneee Chang， Gillian E Oaks， Craig J Thomas， Matthew G Vander Heiden， Lucas B Sullivan
bioRxiv 2026.07.06.736827； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736827
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引文工具 半胱氨酸介导的硼替佐米耐药性受 α-酮酸可用性支配
Jennifer A Brain， Sarah M Chang， Maximilian Kobiesa， Leah G Rector， Michele Ceribelli， Sky H Kim， Zhaoqi Li， Brian T Do， Kelli J Che， David T Holland， Samuel Block， Reneee Chang， Gillian E Oaks， Craig J Thomas， Matthew G Vander Heiden， Lucas B Sullivan
bioRxiv 2026.07.06.736827； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736827
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736827v1?rss=1
🏷️ 硼替佐米耐药 半胱氨酸解毒 α-酮酸调控 蛋白酶体抑制剂 多发性骨髓瘤