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KV1.3 是一个已被验证的自身免疫性疾病药物靶点，然而目前所有已公开的抑制剂均集中作用于一组狭窄且保守的结合位点，因此面临选择性差或临床失败的问题。KV1.3 是否具有一个独特且可成药、并适于实现选择性靶向的口袋，迄今仍属未知。在此，我们报道了 MPiN——一种具有高度选择性、状态依赖性的 KV1.3 抑制剂，在小鼠银屑病模型中表现出体内疗效。MPiN 结合于一个此前未被表征的细胞外变构口袋，该口袋由 PP1-PP2 塔楼环、孔螺旋以及外侧 S5/S6 螺旋共同围成，并通过一种双向的孔区-传感器耦联机制发挥作用：该机制一方面同时收缩选择性滤器，另一方面促进电压传感器向激活状态转变。出人意料的是，尽管该口袋在 KV1 各旁系同源亚型之间具有广泛的结构保守性，亚型选择性却由外围残基 G427 和 H451 所决定；这两个残基虽不与配体直接接触，却通过界定口袋几何构型来发挥作用，从而确立了一种由几何构型驱动的“非接触选择性”机制。通过在 KV1.3 上开启一个此前未被识别、结构上截然不同的化学空间，并重新定义在保守离子通道家族中实现选择性的方式，本研究为下一代 KV1.3 免疫调节剂的理性、结构指导设计奠定了结构和概念基础。
3 南京中医药大学中西医结合医院，南京 210023； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发表于 2026 年 7 月 7 日。
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Guoqing Luo， Xin Zhang， Huixin Xia， Ziyue Wei， Zheyang Zhang， Jie Sun， Zixuan Zhang， Yi Peng， Han Liu， Xuemeng Huang， Peng Cao， Mingqiang Rong， Ye Yu， Cheng Tang
bioRxiv 2026.07.06.736759； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736759
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引文工具 KV1.3 中的一个变构口袋界定了免疫调节剂设计的独特化学空间
Guoqing Luo， Xin Zhang， Huixin Xia， Ziyue Wei， Zheyang Zhang， Jie Sun， Zixuan Zhang， Yi Peng， Han Liu， Xuemeng Huang， Peng Cao， Mingqiang Rong， Ye Yu， Cheng Tang
bioRxiv 2026.07.06.736759； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736759
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736759v1?rss=1
🏷️ KV1.3离子通道 别构口袋 免疫调节剂 亚型选择性 结构指导药物设计