成纤维细胞通过在黏弹性水凝胶共培养体系中过度沉积纤连蛋白损害肌肉干细胞自我更新

肌肉卫星细胞（SC）负责骨骼肌再生，但其再生能力会随年龄增长而下降，部分原因在于细胞外基质（ECM）重塑以及SC生态位内成纤维细胞的异常激活。在再生中的年轻小鼠肌肉中，纤维连接蛋白重塑是短暂的；而在老年小鼠肌肉中，纤维连接蛋白重塑则持续时间更长且组织紊乱。老年小鼠中的成纤维细胞处于激活状态，导致纤维连接蛋白沉积增加，并表达更高水平的α-平滑肌肌动蛋白（SMA），这些变化会对SC命运产生负面影响。 我们开发了一种黏弹性水凝胶共包埋系统，可实现完整肌纤维与原代成纤维细胞的三维共培养。利用该3D共培养系统，我们表明，来自年轻小鼠的成纤维细胞支持SC维持静息状态和自我更新，而来自老年小鼠的成纤维细胞则异常激活SC，并促进其在分离自年轻或老年小鼠的肌纤维上的分化。敲低老年小鼠成纤维细胞中的纤维连接蛋白（Fn1）可部分恢复SC功能，促进其维持静息状态并限制分化。利用这一新型3D水凝胶共培养系统，我们证明了成纤维细胞沉积的纤维连接蛋白是与年龄相关的关键调控因子，会在老年小鼠的SC生态位内对SC命运产生负面影响。

肌肉卫星细胞（satellite cells, SCs）负责骨骼肌再生，但其再生能力会随年龄增长而下降，这在一定程度上是由于SC龛位内细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑以及成纤维细胞异常激活所致。在年轻小鼠的再生肌肉中，纤连蛋白重塑是短暂的；而在老年小鼠肌肉中，纤连蛋白重塑则持续时间更长且呈无序状态。老年小鼠中的成纤维细胞处于激活状态，导致纤连蛋白沉积增加，并表达升高的α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, SMA），这些变化均对SC命运产生负面影响。

我们开发了一种黏弹性水凝胶共包埋系统，可实现完整肌纤维与原代成纤维细胞的三维共培养。利用这一3D共培养系统，我们表明，来自年轻小鼠的成纤维细胞支持SC维持静息状态和自我更新，而来自老年小鼠的成纤维细胞则会异常激活SC，并促进其在分离自年轻或老年小鼠的肌纤维上的分化。对老年小鼠来源成纤维细胞中的纤连蛋白（Fn1）进行敲低后，可部分恢复SC功能，促进其维持静息状态并限制其分化。通过这一新型3D水凝胶共培养系统，我们证实，由成纤维细胞沉积的纤连蛋白是与年龄相关的关键调控因子，会在老年小鼠SC龛位中对SC命运产生负面影响。

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🏷️ 肌肉卫星细胞 成纤维细胞 纤连蛋白 细胞外基质重塑 衰老 3D水凝胶共培养