BoltzMol-1：迈向快速且高性价比命中化合物发现的可靠虚拟筛选

我们提出了 BoltzMol-1，这是一条以经优化的 Boltz-2 版本为核心、并针对前瞻性发现任务进行明确适配的小分子命中发现流程。能够在不同靶标类别之间实现可靠且可泛化的命中发现（而非仅局限于现有配体数据所主导的、表征较为充分的家族），将拓宽可通过小分子干预的生物学范围，并减少对资源密集型高通量筛选的依赖。为实现这一目标，该系统通过将模型驱动的排序与商业目录中的高效采购相结合，优先选择化合物以进行快速实验验证。 为在筛选阶段提升可开发性，我们引入了一组 ADMET 模型，用于预测动力学溶解度（logS）、亲脂性（logD）和 Caco-2 渗透性。这些模型作为早期分流层，在合成或采购之前系统性地过滤掉具有不利理化性质和吸收特征的化合物。在涵盖 10 个靶标的测试面板中（其中大多数在底层亲和力训练数据中没有代表），我们在具有挑战性的体系上观察到了强劲的前瞻性表现。在每个靶标仅测试 28–96 个化合物、实验预算较为有限的情况下，仍有 6/10 个靶标鉴定出了具有功能活性的化合物或结合物。这些结果包括在传统上被认为对基于结构或基于配体方法而言较为困难的受体和酶靶标上的成功案例。总体而言，本研究建立了一个实用框架，可用于低通量、成本受限的发现项目，并能够产出具有良好性质谱且在化学上可开发的结合物。

我们提出了 BoltzMol-1——一条以 Boltz-2 的优化版本为核心、并明确适配于前瞻性发现的小分子命中化合物发现流程。能够在不同靶标类别之间实现可靠且可泛化的命中发现（而非仅限于现有配体数据所主导的、表征较为充分的家族），将拓展可通过小分子干预的生物学范围，并降低对资源密集型高通量筛选的依赖。为实现这一目标，该系统通过将模型驱动的排序与商业目录中的高效采购相结合，优先筛选可用于快速实验验证的化合物。

为在筛选阶段提升可开发性，我们引入了一组 ADMET 模型，用于预测动力学溶解度（logS）、亲脂性（logD）和 Caco-2 渗透性。这些模型作为早期分流层，在合成或采购之前，系统性地过滤掉具有不利理化性质和吸收特征的化合物。在涵盖 10 个靶标的测试面板中（其中大多数在底层亲和力训练数据中没有代表），我们在具有挑战性的体系上观察到强劲的前瞻性表现。尽管每个靶标的实验预算有限，仅为 28–96 个化合物，我们仍在 10 个靶标中的 6 个上鉴定出具有功能活性的化合物或结合物。这些结果包括在传统上被认为对基于结构或基于配体方法较为困难的受体和酶靶标上的成功案例。总体而言，本研究建立了一个切实可行的框架，可用于低通量、成本受限的发现项目，并能够产出具有良好性质谱且在化学上可处理的结合物。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.04.736485v1?rss=1

🏷️ 虚拟筛选 命中化合物发现 ADMET预测 小分子药物发现 分子排序