β-内酯亲电试剂对 BTK（C481S）及激酶的立体选择性共价靶向

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）第481位残基由半胱氨酸突变为丝氨酸，是伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病过程中最常见的临床耐药机制。我们报道了一类含有手性β-内酯亲电基团的小分子配体，以应对这一挑战。该不对称战头通过不同的反应位点，实现了对野生型BTK和伊布替尼耐药突变体BTK(C481S)的立体选择性共价修饰。在此基础上，我们开发了激酶靶向的β-内酯探针，并证明各个对映体优先结合激酶组中不同的亚群。这些研究确立了β-内酯作为可进行立体化学编码的共价战头，其立体化学可作为共价药物发现中的一种选择性筛选器。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）第481位残基由半胱氨酸突变为丝氨酸，是伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病时最常见的临床耐药机制。我们报道了一类含有手性β-内酯亲电基团的小分子配体，以应对这一挑战。该不对称战头能够通过不同的反应位点，对野生型BTK和伊布替尼耐药突变体BTK（C481S）实现立体选择性共价修饰。基于这些发现，我们开发了激酶导向的β-内酯探针，并证明单个对映体可优先结合激酶组中不同的亚集。这些研究确立了β-内酯作为一种可进行立体化学编码的共价战头，其立体化学可在共价药物发现中作为选择性筛选器。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736436v1?rss=1

🏷️ BTK耐药 β-内酯 共价抑制剂 立体选择性 激酶靶向