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肿瘤微环境（TME）内CD8 T细胞的慢性刺激会诱导一种低功能状态，其特征为细胞毒性降低及抗肿瘤功能受损，该状态被称为衰竭。衰竭与表观遗传改变相关，且这类改变即使在免疫检查点抑制（ICI）等干预下仍相对稳定。尽管表观遗传改变在理论上具有可逆性，但关于能够有效恢复衰竭CD8 T细胞功能的治疗策略的报道仍然有限。在此，我们报道了抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）（DNMT1i）在对抗抗肿瘤反应过程中CD8+ T细胞功能障碍方面的作用。我们表明，在黑色素瘤模型中，DNMT1i与ICI具有协同作用，能够恢复慢性刺激CD8 T细胞的肿瘤细胞杀伤活性。DNMT1i减轻了衰竭的转录特征，同时诱导了一种不同的效应程序。DNMT1i削弱了与衰竭相关的染色质可及性全局升高，并在再次刺激后促进了衰竭染色质图谱的表观遗传重塑。最后，在离体长期扩增后，DNMT1i增强了来源于黑色素瘤患者的肿瘤浸润淋巴细胞的效应功能。这些研究确立了靶向DNMT1作为一种有前景的策略，可用于对抗CD8 T细胞衰竭并增强ICI疗效。
goran.micevic{at}yale.edu
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摘要 肿瘤微环境（TME）中 CD8⁺ T 细胞的慢性刺激会诱导一种低功能状态，其特征为细胞毒性下降和抗肿瘤功能受损，这种状态被称为耗竭。耗竭与表观遗传改变相关，而且即使经过诸如免疫检查点抑制（ICI）等干预，这些改变仍保持相对稳定。尽管表观遗传改变在理论上具有可逆性，但关于能够有效恢复耗竭 CD8⁺ T 细胞功能的治疗策略的报道仍然有限。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载。
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发布于 2026 年 7 月 6 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Maya Deshmukh， Danielle Sohai， Kamal Obbad， Koonam Park， Simon Milette， Peili Gu， Henna Nam， Andrew Daniels， Krasimir Spasov， Michael Hurwitz， Samuel G Katz， Richard A Flavell， Karen Anderson， Marcus Bosenberg， Goran Micevic
bioRxiv 2026.07.03.736412； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.03.736412
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引文工具 靶向 DNMT1 增强抗肿瘤 CD8⁺ T 细胞功能
Maya Deshmukh， Danielle Sohai， Kamal Obbad， Koonam Park， Simon Milette， Peili Gu， Henna Nam， Andrew Daniels， Krasimir Spasov， Michael Hurwitz， Samuel G Katz， Richard A Flavell， Karen Anderson， Marcus Bosenberg， Goran Micevic
bioRxiv 2026.07.03.736412； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.03.736412
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736412v1?rss=1
🏷️ DNMT1抑制 CD8+T细胞衰竭 肿瘤免疫 免疫检查点抑制 表观遗传重塑 黑色素瘤