沙门氏菌感染期间巨噬细胞转录组重塑的多模态时间图谱

巨噬细胞具备清除入侵病原体的能力，然而若干胞内细菌却将其作为复制生态位加以利用。鼠伤寒沙门菌血清型鼠伤寒变种（Salmonella enterica serovar Typhimurium）通过注入效应蛋白重塑巨噬细胞功能，从而颠覆宿主免疫。尽管巨噬细胞通常会在细菌入侵后诱导促炎程序，但沙门菌可通过操纵宿主转录因子NFκB和STAT3，将其重新导向一种抗炎且有利于细菌复制的状态。关于其对这两种转录因子及可能其他转录因子的作用如何整合并支撑这一重编程过程，目前仍缺乏系统刻画。在此，我们采用多管齐下的方法，结合细菌报告系统、带有RNA代谢标记的时间分辨单细胞RNA测序、转录因子（TF）足迹分析以及单细胞CRISPR扰动，解析感染早期巨噬细胞极化动态。我们捕捉到了感染过程中的分叉事件，其中一部分巨噬细胞转向抗炎表型。这一转变涉及沙门菌致病性岛2（SPI2）的激活，从而既抑制初始由NFκB驱动的炎症程序，又诱导超越NFκB和STAT3之外的特异性转录模块，其中AP-1和Maf家族成员可能也有贡献。综上，本研究揭示了巨噬细胞极化调控回路中的宿主决策节点，并发现了沙门菌用于调节宿主免疫的一个可被利用的脆弱环节。

巨噬细胞具备清除入侵病原体的能力，然而若干胞内细菌却将其利用为复制生态位。鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Typhimurium）通过注入重塑巨噬细胞功能的效应蛋白来颠覆宿主免疫。尽管巨噬细胞通常会在细菌入侵后诱导促炎程序，但沙门氏菌可通过操控宿主转录因子 NFkB 和 STAT3，使其重新定向至抗炎且允许细菌复制的状态。关于对这两种转录因子及可能其他转录因子的作用如何整合并支撑这一重编程，目前仍缺乏清晰描绘。在本研究中，我们采用多管齐下的方法，结合细菌报告系统、带有 RNA 代谢标记的时间分辨单细胞 RNA 测序、转录因子（TF）足迹分析以及单细胞 CRISPR 扰动，解析感染早期巨噬细胞极化动态。我们捕捉到感染过程中的分叉点，其中一部分巨噬细胞向抗炎表型转变。这一转变涉及沙门氏菌致病性岛 2（SPI2）的激活，从而既抑制最初由 NFkB 驱动的炎症程序，又诱导超越 NFkB 和 STAT3 的特异性转录模块，其中 AP-1 和 Maf 家族成员可能也有所贡献。总体而言，我们的研究揭示了巨噬细胞极化回路中的宿主决策节点，并揭示了沙门氏菌用以调节宿主免疫的一种可利用脆弱性。

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🏷️ 沙门氏菌感染 巨噬细胞极化 单细胞转录组 转录因子调控 宿主-病原互作