潜伏性隐球菌病期间矛盾性的 Th1 激活和 CTLA-4 调控具有保护作用

新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）是免疫功能低下个体中隐球菌性脑膜炎的主要致病因子。相反，在免疫功能正常个体中，C. neoformans 可建立一种潜伏性肺部感染，其特征是临床症状极少。我们此前利用小鼠吸入性潜伏性 C. neoformans 感染模型表明，CD4 T细胞对于防止真菌在肺内增殖是必需的。在当前研究中，我们进行了单细胞RNA测序（scRNAseq），发现肺部 C. neoformans 感染期间的 CD4 T细胞应答具有高度异质性和二分性，同时伴随表达与 Th1 极化（Tbx21、Ifng）和免疫调节（Ctla4）相关的基因。首先，我们通过向感染状态匹配且经 CD4 去pletion 的受体小鼠中 adoptive transfer T-bet 阳性细胞，证明了具有 Th1 样表型的细胞对于控制潜伏性感染既是必需的也是充分的。其次，scRNAseq 分析显示，共表达 Ctla4 和 Gata3 的效应性 CD4 T细胞亚群显著高于共表达 Ctla4 和 Tbx21 的亚群。此外，我们的数据提示，CTLA-4 上调对抵御 C. neoformans 感染是有益的，因为阻断 CTLA-4 会促进真菌增殖。因此，我们提出一种模型：对潜伏性 C. neoformans 感染的 Th1 型控制，是通过 CTLA-4 抑制有害的 Th2 激活而得到支持的。

新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）是免疫功能低下个体中隐球菌性脑膜炎的主要致病因子。相反，在免疫功能健全的个体中，C. neoformans 可建立一种潜伏性肺部感染，其特征是临床症状稀少。此前，我们利用小鼠吸入性潜伏性 C. neoformans 感染模型证明，CD4 T细胞对于防止真菌在肺内增殖是必需的。在本研究中，我们进行了单细胞RNA测序（scRNAseq），发现肺部 C. neoformans 感染期间的 CD4 T细胞应答具有高度异质性和二元性，并同时表达与 Th1 极化（Tbx21、Ifng）及免疫调节（Ctla4）相关的基因。首先，我们通过将 T-bet 阳性细胞过继转移至与供体感染状态匹配且经 CD4 去pletion 的受体小鼠体内，证明了具有 Th1 样表型的细胞对于控制潜伏性感染既是必需的也是充分的。其次，scRNAseq 分析显示，共表达 Ctla4 和 Gata3 的效应性 CD4 T细胞亚群显著高于共表达 Ctla4 和 Tbx21 的亚群。此外，我们的数据提示，CTLA-4 上调对抵御 C. neoformans 感染具有保护作用，因为阻断 CTLA-4 会促进真菌增殖。因此，我们提出一种模型：对潜伏性 C. neoformans 感染的 Th1 型控制依赖于 CTLA-4 对有害 Th2 激活的抑制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736061v1?rss=1

🏷️ 隐球菌感染 CD4 T细胞 Th1免疫应答 CTLA-4调控 单细胞RNA测序