交叉耐药性限制了抗菌肽组合延缓耐药性进化的能力

目的：已有研究提出，抗菌肽（AMP）联合使用可延缓耐药性的进化，但目前尚不清楚，肽对中的哪些性质决定了与单独使用其组成AMP相比，联合用药是否能够降低耐药性进化。一个被提出的因素是作用机制，但这一点很少经过实验检验。在本研究中，我们探讨了与作用机制相比，肽之间的理化相似性是否能更好地预测哪些联合组合能够延缓耐药性。 方法：我们分别使用6种据报道具有膜靶向活性和胞内靶向活性的AMP，以及它们全部15种两两组合，对金黄色葡萄球菌进行实验进化。我们在完整AMP面板范围内定量评估了耐药性进化、交叉耐药性和适应度代价，并对126个进化谱系进行了全基因组测序。 结果：不同AMP之间的耐药性存在差异，并且与肽链长度相关，而非与作用机制相关。交叉耐药性与理化相似性相关，且相似肽会选择出重叠的突变。与单一AMP处理相比，大多数组合均降低了耐药性，但其组成成分之间存在交叉耐药性的组合效果较差，它们会将进化导向趋同轨迹，从而一次性解决两种选择压力。值得注意的是，作用机制并不能预测联合用药结果。 结论：决定AMP联合疗效的关键因素是交叉耐药性，而非作用机制。肽之间的理化距离可作为预测交叉耐药性的实用指标，从而有助于筛选更可能限制耐药性进化的AMP组合。

目的：已有研究提出，抗菌肽（AMP）联合使用可延缓耐药性的进化，但目前尚不清楚，决定某一肽对联合方案相较于其各组成AMP单独使用时能否降低耐药性进化的关键性质是什么。一个被提出的因素是作用机制，但这一点很少通过实验得到检验。在本研究中，我们探讨了与肽的作用机制相比，肽之间的理化相似性是否能更好地预测哪些联合方案能够延缓耐药性的产生。

方法：我们以6种据报道具有膜靶向和细胞内靶向活性的AMP分别以及其全部15种两两组合，对金黄色葡萄球菌进行实验进化。我们在完整AMP面板范围内定量评估了耐药性进化、交叉耐药性和适应度代价，并对126个进化谱系进行了全基因组测序。

结果：不同AMP之间的耐药性存在差异，并且与肽链长度相关，而与作用机制无关。交叉耐药性与理化相似性相关，相似的肽会筛选出重叠的突变。大多数联合方案相较于单一AMP处理都降低了耐药性的产生，但其组成成分若共享交叉耐药性，则效果较差，因为这会将进化导向趋同轨迹，从而同时解决两种选择压力。值得注意的是，作用机制并不能预测联合方案的结果。

结论：决定AMP联合方案有效性的关键因素是交叉耐药性，而非作用机制。肽之间的理化距离可作为预测交叉耐药性的实用指标，从而有助于筛选更有可能限制耐药性进化的AMP联合方案。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.05.736553v1?rss=1

🏷️ 抗菌肽 交叉耐药性 耐药性进化 实验进化 金黄色葡萄球菌 全基因组测序