经对照验证的泛蛋白质组深度学习流程鉴定GPR35为孤儿细菌代谢产物利吉阿霉素A的候选靶点

大多数已记录具有生物活性的微生物天然产物都缺乏已鉴定的分子靶标，这限制了其进一步开发。我们提出了一种开放的、经对照验证的天然产物靶标假设生成计算流程。该流程将一种全蛋白质组深度学习药物—靶标相互作用（DTI）模型（包括图神经网络配体编码器、ESM-2蛋白语言模型编码器以及双向交叉注意力机制）与经偏倚校正的排序和以对照为锚定的分子对接相结合。 将该流程应用于 ligiamycin A——一种于2022年报道的、来源于链霉菌/无色杆菌共培养体系的 decalin-amino-maleimide 类化合物，且此前无已报道靶标——后，我们发现该化合物的预测相互作用主要由 A 类 G 蛋白偶联受体主导。借助一种具有已知靶标的药物（氯沙坦），我们识别并校正了原始模型中一种常见的“频繁命中物”偏倚；校正后，最突出的候选靶标一致为 A 类 GPCR，其中以孤儿受体 GPR35 为首。基于结构的分子对接在三个候选靶标上采用匹配的阳性和阴性对照，结果特异性支持 GPR35：ligiamycin A 在激动剂结合口袋中的评分与已知 GPR35 激动剂 zaprinast 相当（-8.1 对 -8.3 kcal/mol；非结合物基线下限为 -5.5），而 FFAR1 被排除，组胺 H2 受体的结果则尚无定论。 我们提出将 GPR35 作为一个应被优先考虑、可进行实验检验的靶标，并将该工作流程作为可复用工具公开发布。该结果是一种需要实验验证的计算假设。

大多数具有已记录生物活性的微生物天然产物尚未确定分子靶标，这限制了其进一步开发。我们提出了一种开放、经对照验证的天然产物靶标假设生成计算流程。该流程将全蛋白质组深度学习药物-靶标相互作用（DTI）模型（包括图神经网络配体编码器、ESM-2蛋白语言模型编码器以及双向交叉注意力机制）与偏倚校正排序和基于对照锚定的分子对接相结合。将该流程应用于 ligiamycin A——一种于2022年报道的、来源于链霉菌/无色杆菌共培养体系的 decalin-amino-maleimide 类化合物，且此前无已报道靶标——我们发现，该化合物的预测相互作用主要由A类G蛋白偶联受体主导。利用一种具有已知靶标的药物（氯沙坦），我们识别并校正了原始模型中常见的“频繁命中”偏倚；校正后，最突出的候选靶标一致为A类GPCR，其中以孤儿受体GPR35最为领先。基于结构的分子对接结合了三个候选靶标上的匹配阳性和阴性对照，结果对GPR35提供了特异性支持：在激动剂结合口袋中，ligiamycin A 的评分与已知GPR35激动剂 zaprinast 相当（-8.1 对 -8.3 kcal/mol；非结合物基线为 -5.5），而FFAR1可被排除，组胺H2受体的结果则尚无定论。我们提出GPR35作为优先考虑且可进行实验检验的靶标，并将该工作流程作为可复用工具公开发布。该结果是一项需要实验验证的计算假设。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735807v1?rss=1

🏷️ 深度学习药靶预测 泛蛋白质组分析 GPR35 微生物天然产物 分子对接 GPCR