溶剂化塑造了具有治疗意义的SMN2剪接位点缺陷的构象景观

SMN2 外显子 7 的 5' 剪接位点/U1 snRNA 双链体包含一个 A$_{-1}$ 鼓包，该缺陷会削弱剪接位点识别，并构成一种具有治疗相关性的 RNA 连接缺陷；然而，其构象景观及其与溶剂化的耦合关系仍知之甚少。在本研究中，我们采用四种显式溶剂模型（OPC、TIP4P-Ew、TIP3P 和 SPC/E），对 SMN2 剪接位点双链体进行了增强采样的哈密顿量复制交换分子动力学模拟，并利用线性和机器学习潜在表征对采样得到的系综进行了刻画。跨不同表征方法，A$_{-1}$ 缺陷均稳定地呈现出三种亚稳态构象状态，这些状态可由局部双链几何构型、碱基堆叠、氢键模式以及溶剂暴露程度加以区分。这些状态的相对占比，以及缺陷周围第一水合层和 Na$^+$ 分布，在不同水模型之间存在显著差异，表明水合与离子组织会主动塑造 SMN2 剪接位点鼓包中局部容纳构象与溶剂暴露构象之间的平衡。我们的结果揭示了这一治疗性 RNA 靶标的构象组成特征，并强调了溶剂化模型的影响是 RNA 剪接位点识别及小分子修复分子模拟中需要重点考虑的重要因素。

SMN2外显子7的5′剪接位点/U1 snRNA双链包含一个A$_{-1}$凸出碱基，该缺陷会削弱剪接位点识别，并构成一个具有治疗相关性的RNA连接性缺陷；然而，其构象景观及其与溶剂化的耦合仍知之甚少。在本研究中，我们采用四种显式溶剂模型（OPC、TIP4P-Ew、TIP3P和SPC/E）对SMN2剪接位点双链进行了增强采样的哈密顿量副本交换分子动力学模拟，并利用线性及机器学习潜在表示对采样得到的系综进行了表征。

在不同表示方法下，A$_{-1}$缺陷均稳定地呈现出三种亚稳态构象状态，这些状态可通过局部双链几何构型、碱基堆积、氢键模式以及溶剂暴露程度加以区分。这些状态的相对布居，以及缺陷周围第一溶剂化层水合特征和Na$^+$分布，在不同水模型之间存在显著差异，表明水合与离子组织会主动塑造SMN2剪接位点凸出碱基局部适配构象与溶剂暴露构象之间的平衡。

我们的结果揭示了这一治疗性RNA靶标的构象组成特征，并强调在针对RNA剪接位点识别及小分子修复的分子模拟中，溶剂化模型的影响是一个重要的考量因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735918v1?rss=1

🏷️ RNA剪接位点 SMN2外显子7 分子动力学模拟 溶剂化效应 RNA构象景观