肺上皮细胞中表达的鞘氨醇1-磷酸裂解酶增强宿主先天防御并减轻小鼠流感致病性

流感病毒在人群中传播，给全球健康造成了沉重负担。研究流感病毒与宿主之间的相互作用，有助于识别调控流感致病性的宿主因子。鞘氨醇1-磷酸（S1P）是一种具有生物活性的脂质介质，参与调控关键的细胞过程。既往研究表明，介导S1P降解的酶——S1P裂解酶（SPL）——在细胞培养体系中具有抗流感活性。在本研究中，我们构建了小鼠模型，以证明SPL在体内流感感染期间呼吸道上皮细胞中的抗病毒功能。 从肺上皮细胞中敲除SPL会加重流感诱导的体重下降和死亡。于先天免疫阶段，在缺失SPL的情况下，流感病毒开始更有效地增殖。升高的病毒滴度在整个流感感染过程中持续存在，并与肺内多种免疫细胞类型积聚增强相关。为进一步界定SPL在肺上皮细胞中的功能，本研究进行了单细胞RNA测序。与AT2细胞相比，SPL缺失增加了肺泡I型细胞（AT1）的比例，并伴随相关信号通路的改变，这提示SPL在AT1/AT2程序调控中发挥作用。 重要的是，感染后SPL缺陷性肺上皮细胞中的宿主先天防御通路发生了改变，这进一步证实了SPL的抗病毒功能。本研究阐明了SPL在流感感染期间肺上皮细胞中的宿主保护作用，并提供了对SPL介导缓解流感致病性至关重要的基因特征谱。这些发现可能有助于开发宿主导向型治疗策略，从而更有效地控制流感。

流感病毒在人群中传播，给全球健康造成了沉重负担。研究流感病毒与宿主之间的相互作用有助于识别调控流感致病性的宿主因子。1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种具有生物活性的脂质介质，能够调控关键的细胞过程。鞘氨醇1-磷酸裂解酶（SPL）是一种介导S1P降解的酶，已在细胞培养体系中被证实具有抗流感活性。在本研究中，我们构建了小鼠模型，以证明SPL在体内流感感染期间于呼吸道上皮细胞中的抗病毒功能。肺上皮细胞中SPL的缺失加重了流感诱导的体重下降和死亡。SPL缺失时，流感病毒在先天免疫阶段即开始更有效地扩增。在整个流感感染过程中，升高的病毒滴度持续存在，并与肺内多种免疫细胞类型积聚增强相关。

为进一步界定SPL在肺上皮细胞中的功能，我们进行了单细胞RNA测序。与肺泡2型（AT2）细胞相比，SPL缺失提高了肺泡1型（AT1）细胞的比例，并伴随相关信号通路的改变，这提示SPL在AT1/AT2程序化过程中发挥作用。重要的是，感染后SPL缺陷型肺上皮细胞中的宿主先天防御通路发生了改变，这进一步证实了SPL的抗病毒功能。本研究阐明了SPL在流感感染期间肺上皮细胞中的宿主保护功能，并提供了对SPL介导缓解流感致病性至关重要的基因特征谱。这些发现可能有助于开发宿主导向型治疗策略，以更好地控制流感。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736172v1?rss=1

🏷️ 流感病毒 肺上皮细胞 S1P裂解酶 先天免疫 宿主防御 单细胞RNA测序