解析肿瘤微环境：用于黑色素瘤新型生物标志物和治疗靶点发现的单细胞RNA测序与人工智能整合框架

背景：黑色素瘤是一种具有高度免疫原性且在治疗上极具挑战性的恶性肿瘤。肿瘤微环境（TME）的复杂细胞生态系统是驱动免疫逃逸、决定患者预后及导致治疗耐受的关键因素。传统的批量测序通常无法解析这种高分辨率的细胞间动态过程。本研究提出了一个端到端的可解释机器学习与网络生物学框架，旨在解构TME单细胞异质性，发现新的候选生物标志物，并绘制可干预的细胞—细胞通信网络。 方法学：来自黑色素瘤病灶的高质量单细胞RNA测序（scRNA-seq）表达数据（GSE115978）通过一个多阶段计算工作流进行处理。在完成细胞过滤、文库大小标准化和高变基因（HVG）筛选后，采用无监督Leiden聚类对细胞进行划分，并通过特征基因评分矩阵方法进行注释（Wolf et al., 2018；Traag et al., 2019）。构建了一个最优梯度提升树集成分类器（XGBoost）用于跨区室生物标志物筛选（Chen & Guestrin, 2016），并使用SHAP（SHapley Additive exPlanations）值进行解释（Lundberg & Lee, 2017），同时结合了一个基于PyTorch的深度自编码器。下游系统分析包括：利用gseapy进行生物学通路富集分析（Kuleshov et al., 2016）、利用LIANA进行配体—受体通信图谱构建（Efremova et al., 2020；Dimitrov et al., 2022），以及Pearson共表达网络分析。跨队列验证在一个独立的黑色素瘤队列（GSE72056）中进行（Tirosh et al., 2016b），并利用TCGA-SKCM队列的真实患者生存数据对其预后效用进行了临床验证（TCGA Research Network, 2015；Davidson-Pilon, 2019）。 结果：无监督Leiden聚类将细胞图谱划分为七个主要结构与免疫区室：黑色素瘤/肿瘤细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞、内皮细胞以及癌症相关成纤维细胞（CAF）。训练后的XGBoost模型优先识别出CD79A、MLANA、LYZ、MFAP4和CDH5，作为不同微环境生态位中的顶级候选生物标志物。SHAP可解释性分析证实，MLANA和S100B是肿瘤细胞身份的关键正向预测因子，同时揭示了B2M的双向分布特征，这与抗原呈递下调有关。功能富集分析表明，凝血通路和上皮—间质转化（EMT）是驱动恶性状态的高度失调通路。细胞—细胞通信分析推断出指向LRP1和PLAUR受体的SERPINE1信号轴具有高度显著性。SPARC被鉴定为中心共表达枢纽调控因子。在GSE72056中的跨队列筛查证实了这些生物标志物在独立患者样本中的稳定性。在TCGA-SKCM队列（n=314）中的真实临床生存验证显示，CD79A高表达与具有统计学显著性的生存获益相关（Log-Rank p = 4.4202 * 10-3），使中位总生存期从26.7个月延长至44.8个月。 结论：该计算流程系统性地解析了TME异质性，揭示了以CD79A和MLANA为核心的稳健生物标志物特征，以及由SERPINE1驱动的免疫—基质串扰。对CD79A保护性预后作用的发现，将单细胞免疫网络与临床患者结局直接关联起来，为抗肿瘤免疫激活和免疫治疗分层提供了可重复的研究路径。 关键词：黑色素瘤，肿瘤微环境，单细胞RNA测序，scRNA-seq，XGBoost，SHAP，LIANA，TCGA-SKCM，CD79A，SPARC，SERPINE1，生物标志物发现，Leiden聚类

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解码肿瘤微环境：一种用于黑色素瘤中新型生物标志物与治疗靶点发现的整合单细胞RNA测序与人工智能框架

Rithik Ostwal ， Elamathi Natarajan

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735754

Rithik Ostwal

1 伦敦玛丽女王大学；

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发表于 2026 年 7 月 05 日。 下载 PDF 数据/代码 电子邮件

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Rithik Ostwal ， Elamathi Natarajan

bioRxiv 2026.07.01.735754； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735754

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解析肿瘤微环境：用于黑色素瘤新型生物标志物和治疗靶点发现的整合单细胞 RNA 测序与人工智能框架

Rithik Ostwal ， Elamathi Natarajan

bioRxiv 2026.07.01.735754； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735754

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735754v1?rss=1

🏷️ 黑色素瘤 肿瘤微环境 单细胞RNA测序 生物标志物 细胞通信网络 可解释机器学习