精神分裂症与多发性硬化症的共享基因组结构揭示了一个尚未被药物靶向的 HCAR1 神经免疫检查点

多发性硬化（MS）的发病机制取决于外周巨噬细胞跨越血脑屏障的高增殖性浸润。尽管一线治疗药物（如富马酸二甲酯）可通过激动 HCAR2 这一免疫冷却开关而取得临床疗效，但串联重复的 HCAR1 乳酸传感器迄今仍完全未被探索。在此，我们通过交叉比对 MS 与精神分裂症（SCZ）的基因组结构，鉴定出一个严格定位于 HCAR 串联调控结构域的大规模共享结构性断裂。我们证明，该位点作为一个高度特异性的神经免疫点火开关发挥作用：它驱动疾病易感性，但与 MS 严重程度或经典全身性自身免疫表型（克罗恩病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和银屑病）明确无关。 关键的是，利用纯化人类免疫细胞谱系中的高分辨率 eQTL 作图，我们揭示出，共享的 MS/SCZ 风险等位基因可在外周巨噬细胞中独占性地驱动 HCAR1 发生深度且不依赖状态的转录组崩塌。该增强子功能失效使被激活的巨噬细胞在生理上对乳酸“失明”——无法感知其自身糖酵解代谢排出物，从而不能启动抑制 cAMP 的负反馈回路，而这一回路正是终止免疫增殖所必需的。通过连接精神病遗传学与神经免疫学，本研究将 HCAR 串联阵列重新定义为一个主导性的神经免疫分叉点，并提出尚未被药物开发利用的 HCAR1 乳酸制动机制是阻止脱髓鞘疾病进展的关键治疗检查点。

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精神分裂症与多发性硬化共享的基因组结构鉴定出一个尚无药物靶向的 HCAR1 神经免疫检查点

Bryan A Krantz

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735650

Bryan A Krantz 马里兰大学巴尔的摩分校

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发表于 2026 年 7 月 5 日。

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Bryan A Krantz bioRxiv 2026.06.30.735650； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735650

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精神分裂症与多发性硬化共享的基因组结构鉴定出一个尚无药物靶向的 HCAR1 神经免疫检查点

Bryan A Krantz bioRxiv 2026.06.30.735650； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735650

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735650v1?rss=1

🏷️ 精神分裂症 多发性硬化症 HCAR1 神经免疫检查点 结构变异 巨噬细胞eQTL