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进行性和慢性神经炎症与多种神经退行性疾病相关，包括额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹等原发性tau蛋白病。不同于阿尔茨海默病，目前尚无明确的遗传学关联表明小胶质细胞功能障碍是tau蛋白病的主要驱动因素。因此，小胶质细胞对tau蛋白病发病机制的贡献尚未得到充分界定。在本研究中，我们探讨了致病性MAPT-S305N变异对小胶质细胞功能的细胞自主性影响，采用两种不同的iPSC来源小胶质细胞诱导方案进行分析，随后进一步考察了小胶质细胞MAPT基因型对神经元健康和功能的非细胞自主性影响。 我们发现，不同方案产生的细胞具有等效的小胶质细胞身份，但使小胶质细胞处于不同的功能状态，从而影响其反应性及可检测到的表型。尽管如此，在两种方案中我们均发现，MAPT-S305N可诱导小胶质细胞低活性，其表现为吞噬作用受损、细胞因子释放减少以及对突触功能的调控减弱。我们据此得出结论：小胶质细胞低活性可能是疾病发病早期事件，在这一阶段，携带MAPT突变的小胶质细胞无法对致病性刺激作出充分反应，从而导致随后神经元脆弱性和易感性的增加。未来仍需进一步研究，以阐明这种初始低活性状态如何以及在何时可能转变为有毒的促炎状态，以及对其进行早期检测和纠正是否具有治疗价值。
iPSC-小胶质细胞的跨方案比较揭示，在额颞叶痴呆 MAPT-S305N 模型中，功能低下促成神经元脆弱性和突触改变。| bioRxiv
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iPSC-小胶质细胞的跨方案比较揭示，在额颞叶痴呆 MAPT-S305N 模型中，功能低下促成神经元脆弱性和突触改变。
Deepali R Vasoya， Lois K Keavey， Clara Levit， Tijs Watzeels， Sam Heron， Justyna Cholewa-Waclaw， Owen Robert Dando， Renzo Mancuso， Kathryn R Bowles
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735652
Deepali R Vasoya 1 爱丁堡大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
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发表于 2026 年 7 月 4 日。
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iPSC-小胶质细胞的跨方案比较揭示，在额颞叶痴呆 MAPT-S305N 模型中，功能低下促成神经元脆弱性和突触改变。
Deepali R Vasoya， Lois K Keavey， Clara Levit， Tijs Watzeels， Sam Heron， Justyna Cholewa-Waclaw， Owen Robert Dando， Renzo Mancuso， Kathryn R Bowles
bioRxiv 2026.06.30.735652； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735652
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iPSC-小胶质细胞的跨方案比较揭示，在额颞叶痴呆 MAPT-S305N 模型中，功能低下促成神经元脆弱性和突触改变。
Deepali R Vasoya， Lois K Keavey， Clara Levit， Tijs Watzeels， Sam Heron， Justyna Cholewa-Waclaw， Owen Robert Dando， Renzo Mancuso， Kathryn R Bowles
bioRxiv 2026.06.30.735652； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735652
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735652v1?rss=1
🏷️ iPSC小胶质细胞 MAPT-S305N 额颞叶痴呆 tau蛋白病 小胶质细胞低活性 突触功能