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摘要（250词） 背景：谷氨酰胺成瘾是侵袭性肿瘤的标志性特征，然而谷氨酰胺酶（GLS1）抑制剂CB-839在临床试验中显示出令人失望的抗肿瘤疗效。L-5-[11C]-谷氨酰胺（[11C]谷氨酰胺）PET可实现对体内谷氨酰胺代谢的无创评估，为检验机制性假设及识别可能对GLS1抑制产生反应的肿瘤提供了一种工具：重点关注GLS1来源谷氨酸的区室化、CB-839对代谢通量的影响，以及谷氨酰胺的逆向合成。 方法：在给予或未给予CB-839的条件下，对谷氨酰胺分解活跃的三阴性乳腺癌（TNBC，HCC1806）和谷氨酰胺分解能力较弱的雌激素受体阳性（ER+，MCF-7）异种移植瘤小鼠进行了动态[11C]谷氨酰胺PET扫描。采用高效液相色谱法（HPLC）定量血液和肿瘤中[11C]谷氨酰胺、可溶性代谢物（[11C]谷氨酸、[11C]CO2）以及掺入大分子的代谢物的放射性分数。通过比较单谷氨酸池模型与双谷氨酸池模型，构建四组织室模型以表征GLS1活性（k_GLS）及其通量、谷氨酰胺合成酶活性（k_GS）以及亚细胞谷氨酸分布。对平均肿瘤时间-活度曲线和HPLC得到的肿瘤代谢物数据进行拟合。采用蒙特卡洛模拟评估参数估计性能。 结果：单谷氨酸池模型显示k_GLS与其他参数之间存在较高相关性，导致k_GLS估计值被高估。双谷氨酸池模型降低了相关性，改善了k_GLS的回收效果，并得到与体外测量一致的亚细胞谷氨酸分布。在TNBC中，k_GLS较ER+肿瘤高3倍（95%置信区间不重叠），且谷氨酸主要集中于线粒体区室。CB-839降低了TNBC中的k_GLS并耗竭了线粒体谷氨酸（95%置信区间不重叠），尽管谷氨酰胺分解通量未显示出可区分的变化。与TNBC相比，ER+肿瘤表现出更高的k_GS。 结论：[11C]谷氨酰胺PET动力学分析揭示了乳腺癌不同亚型中截然不同的谷氨酰胺代谢表型。TNBC中得以保留的谷氨酰胺分解通量和胞质谷氨酸为GLS1抑制剂临床失败提供了机制性假说，并为正在进行的研究提供了依据。
摘要（250词）
背景：谷氨酰胺成瘾是侵袭性肿瘤的一个标志性特征，然而，谷氨酰胺酶（GLS1）抑制剂CB-839在临床试验中显示出令人失望的抗肿瘤疗效。L-5-[11C]-谷氨酰胺（[11C]glutamine）PET可实现对体内谷氨酰胺代谢的无创评估，从而提供一种用于检验机制性假设并识别可能对GLS1抑制产生应答肿瘤的工具：重点关注GLS1来源谷氨酸的区室化、CB-839对代谢通量的影响，以及反向谷氨酰胺合成。
方法：建立谷氨酰胺分解活性高的三阴性乳腺癌（TNBC，HCC1806）和谷氨酰胺分解活性低的雌激素受体阳性（ER+，MCF-7）异种移植瘤小鼠模型，在给予或不给予CB-839的条件下进行动态[11C]glutamine PET扫描。采用高效液相色谱（HPLC）定量分析血液和肿瘤中[11C]glutamine、可溶性代谢物（[11C]谷氨酸、[11C]CO2）以及掺入大分子的代谢物的放射性分数。通过比较单谷氨酸池模型与双谷氨酸池模型，构建四组织区室模型以表征GLS1活性（k_GLS）及其通量、谷氨酰胺合成酶活性（k_GS），以及亚细胞谷氨酸分布。对平均肿瘤时间-放射性曲线及HPLC获得的肿瘤代谢物数据进行拟合。采用Monte Carlo模拟评估参数估计性能。
结果：单谷氨酸池模型显示k_GLS与其他参数之间存在较高相关性，导致k_GLS估计值偏高。双谷氨酸池模型降低了参数相关性，改善了k_GLS的回收能力，并得到了与体外测量结果一致的亚细胞谷氨酸分布。在TNBC中，k_GLS较ER+肿瘤高3倍（95%置信区间不重叠），且谷氨酸主要集中在线粒体区室。CB-839降低了TNBC中的k_GLS并耗竭了线粒体谷氨酸（95%置信区间不重叠），尽管谷氨酰胺分解通量未显示出可区分的变化。与TNBC相比，ER+肿瘤表现出更高的k_GS。
结论：[11C]glutamine PET动力学分析揭示了乳腺癌不同亚型中截然不同的谷氨酰胺代谢表型。TNBC中谷氨酰胺分解通量和胞质谷氨酸的保留，为GLS1抑制剂临床失败提供了机制性假设，并为正在开展的研究提供参考。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.736194v1?rss=1
🏷️ 乳腺癌 谷氨酰胺代谢 PET动力学分析 GLS1抑制剂 三阴性乳腺癌