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运动神经元病（MND）的特征是上、下运动神经元的进行性退变，并伴随TDP-43的胞质错误定位和过度磷酸化；这些标志性特征提示内体-溶酶体蛋白稳态失衡在其发病中发挥重要作用。内体分选复合体运输系统（ESCRT）通路调控多囊泡体（MVB）形成、溶酶体货物递送以及自噬体封闭，但其在人类MND组织中的表达谱及其对疾病病理的机制性贡献尚未明确。本文报道了MND患者死后运动皮层和脊髓中ESCRT蛋白亚基的特异性失调：CHMP2B（ESCRT-III）在两个区域均显著上调，而TSG101（ESCRT-I）和VPS37A（ESCRT-I）在运动皮层中显著下调，表明ESCRT网络发生了区域特异性的重塑。在采用NSC-34运动神经元样细胞和原代皮层神经元构建的衣霉素诱导内质网应激模型中，TSG101过表达可降低总TDP-43及磷酸化TDP-43水平，抑制mTOR信号传导，并恢复自噬通量；相反，TSG101敲低则加剧TDP-43积累及其胞质错误定位。CHMP2B的调控选择性地影响TDP-43磷酸化，而不改变总TDP-43水平，这与一种依赖酪蛋白激酶1、且独立于整体自噬过程的机制相一致。TSG101和VPS4a均是维持神经元CD9四跨膜蛋白定位于早期内体所必需的；在内质网应激条件下，它们的耗竭会使CD9重新定向至晚期内体和溶酶体区室。细胞外囊泡表征结果显示出功能分化：TSG101是一般性外泌体生物发生所必需的，而VPS4a的ATP酶活性则特异性介导病理性TDP-43货物装载进入EV。动态光散射进一步证实，内质网应激和ESCRT调控会对EV粒径及多分散性产生彼此不同且具有条件特异性的改变。这些发现确立了ESCRT功能障碍是MND发病机制中的一个多层面促病因素，并确定TSG101、CHMP2B和VPS4a为机制各异、值得开展临床前验证的治疗靶点。
运动神经元疾病中的ESCRT机器功能障碍：TSG101、CHMP2B和VPS4a对TDP-43病理、自噬及外泌体生物发生的差异性调控 | bioRxiv
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运动神经元疾病中的ESCRT机器功能障碍：TSG101、CHMP2B和VPS4a对TDP-43病理、自噬及外泌体生物发生的差异性调控
Laila Atef Mohamed， Mohamed Fouad Shalaby， Ritchie Williamson， Samantha Louise Mclean， Sriharsha Kantamneni
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735805
Laila Atef Mohamed 布拉德福德大学
Mohamed Fouad Shalaby 布拉德福德大学
Ritchie Williamson 布拉德福德大学
Samantha Louise Mclean 布拉德福德大学
Sriharsha Kantamneni 布拉德福德大学
通讯作者： s.kantamneni{at}bradford.ac.uk
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摘要
运动神经元疾病（MND）的特征是上、下运动神经元的进行性退变，并伴有TDP-43的胞质错误定位及过度磷酸化；这些标志性改变提示内体-溶酶体蛋白质稳态失衡参与其发病。运输所需内体分选复合体（ESCRT）通路负责多囊泡体（MVB）的形成、溶酶体货物递送以及自噬体封闭，然而其在人类MND组织中的表达谱及其对疾病病理的机制性贡献尚未被明确。持有者为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载使用。
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发布于2026年7月4日。
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Laila Atef Mohamed， Mohamed Fouad Shalaby， Ritchie Williamson， Samantha Louise Mclean， Sriharsha Kantamneni
bioRxiv 2026.07.01.735805； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735805
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运动神经元疾病中的ESCRT机器功能障碍：TSG101、CHMP2B和VPS4a对TDP-43病理、自噬及外泌体生物发生的差异性调控
Laila Atef Mohamed， Mohamed Fouad Shalaby， Ritchie Williamson， Samantha Louise Mclean， Sriharsha Kantamneni
bioRxiv 2026.07.01.735805； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735805
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735805v1?rss=1
🏷️ 运动神经元病 ESCRT通路 TDP-43病理 自噬通量 外泌体生物发生 内体-溶酶体稳态