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结直肠癌（CRC）仍然是癌症死亡的主要原因之一，且大多数病例对免疫治疗无应答。区分肿瘤诱导的T细胞反应与稳态黏膜T细胞反应，一直是理解CRC抗肿瘤免疫的关键障碍。通过对具有和不具有转移潜能的CRC类器官进行原位移植，并结合时间性T细胞命运示踪，我们表明，非转移性肿瘤可诱导CD8{beta}+和CD4+ T细胞的早期募集，这些细胞获得了细胞毒性和Th1样程序；而促转移性肿瘤则诱导一种初始样、低活化状态。肿瘤浸润性CD4+ T细胞发生了克隆扩增，其中包括识别微生物和膳食抗原的克隆。通过uLIPSTIC鉴定的与肿瘤细胞发生物理接触的T细胞，富集了扩增性和细胞毒性克隆。来自非转移性肿瘤的命运示踪T细胞以IFN-{gamma}依赖的方式抑制肿瘤生长，而来源于促转移性肿瘤的T细胞则未能实现这一作用。从机制上看，促转移性肿瘤下调了MHCII，而在非转移性类器官中靶向Ciita则减少了CD4+ T细胞的克隆扩增，并导致肿瘤进展。综上，这些发现界定了与CRC转移潜能相关的早期T细胞分化轨迹差异，表明局部免疫参与无效发生在转移播散之前。
具有不同转移潜能的结直肠癌会触发分化的早期 T 细胞反应 | bioRxiv
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具有不同转移潜能的结直肠癌会触发分化的早期 T 细胞反应
Marwa Saad，Alexandra Thoms，Yue S. Yin，Izabela Mamede，Afsana Rahman，Ruonan Chen，Sebastian E. Carrasco，Patrick W. Darcy，Norihiro Goto，Sohail F. Tavazoie，Angelina M. Bilate，Daniel Mucida
doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735606
Marwa Saad 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Alexandra Thoms 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Yue S. Yin 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Izabela Mamede 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Afsana Rahman 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Ruonan Chen 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Sebastian E. Carrasco 2 威尔康奈尔医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心与洛克菲勒大学比较病理学实验室，美国纽约州纽约市；
Patrick W. Darcy 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Norihiro Goto 3 威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所，美国纽约；
Sohail F. Tavazoie 4 洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室，美国纽约；
Angelina M. Bilate 1 洛克菲勒大学黏膜免疫学实验室，美国纽约；
Daniel Mucida 5 洛克菲勒大学
通讯请联系： mucida{at}mail.rockefeller.edu
摘要
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摘要
结直肠癌（CRC）仍然是导致癌症死亡的主要原因之一，且大多数病例对免疫治疗无应答。区分肿瘤诱导的黏膜 T 细胞反应与稳态黏膜 T 细胞反应，一直是理解 CRC 抗肿瘤免疫的关键障碍。通过对具有和不具有转移潜能的 CRC 类器官进行原位移植，并结合时间性 T 细胞命运图谱追踪，我们表明，非转移性肿瘤可诱导 CD8αβ+ 和 CD4+ T 细胞的早期募集，这些细胞获得了细胞毒性及 Th1 样程序；而促转移性肿瘤则诱导一种初始样、低活化状态。肿瘤浸润性 CD4+ T 细胞发生克隆扩增，其中包括识别微生物和膳食抗原的克隆。通过 uLIPSTIC 鉴定的与肿瘤细胞发生物理接触的 T 细胞，富集了扩增性和细胞毒性克隆。来源于非转移性肿瘤的命运标记 T 细胞以 IFN-γ 依赖性方式抑制肿瘤生长，而来源于促转移性肿瘤的 T 细胞则未能实现这一作用。在机制上，促转移性肿瘤下调了 MHCII，而在非转移性类器官中靶向 Ciita 会降低 CD4+ 克隆扩增并导致肿瘤进展。综上，这些发现界定了与 CRC 转移潜能相关的分化性早期 T 细胞轨迹，提示局部免疫参与无效发生于转移播散之前。
利益冲突声明
S.F. Tavazoie 是 Inspirna 的联合创始人、股东及科学顾问委员会成员。其余所有已声明资助信息
霍华德·休斯医学研究所， https://ror.org/006w34k90
NIH，R01DK113375 NIH，R01DK093674
版权
该预印本的。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026 年 7 月 4 日。
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Marwa Saad，Alexandra Thoms，Yue S. Yin，Izabela Mamede，Afsana Rahman，Ruonan Chen，Sebastian E. Carrasco，Patrick W. Darcy，Norihiro Goto，Sohail F. Tavazoie，Angelina M. Bilate，Daniel Mucida
bioRxiv 2026.06.30.735606； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735606
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具有不同转移潜能的结直肠癌会触发分化的早期 T 细胞反应
Marwa Saad，Alexandra Thoms，Yue S. Yin，Izabela Mamede，Afsana Rahman，Ruonan Chen，Sebastian E. Carrasco，Patrick W. Darcy，Norihiro Goto，Sohail F. Tavazoie，Angelina M. Bilate，Daniel Mucida
bioRxiv 2026.06.30.735606； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735606
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735606v1?rss=1
🏷️ 结直肠癌 T细胞反应 肿瘤转移 CD4+T细胞 MHCII 抗肿瘤免疫