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阿尔茨海默病（AD）的发病机制涉及脑蛋白质组中复杂且多因素驱动的变化，而传统的未分级分析可能会掩盖这些变化。蛋白质常以空间蛋白质形式存在于多个亚细胞区室中，然而，异常蛋白定位对AD发病机制的贡献仍知之甚少。为了解决这一问题，我们将13例AD患者和14例非AD个体的死后人海马组织分离为四种亚细胞组分，并通过TMT-LC-MS定量了6,123种蛋白质。尽管75%的蛋白质在不止一个组分中被检测到，但78%与AD显著相关的改变仅限于单一组分，这表明亚细胞定位是决定疾病易感性的主要因素。组分之间丰度模式的不一致揭示了网格蛋白复合体错位、核转运功能障碍以及不溶性蛋白积累，其中内体-溶酶体通路和蛋白质折叠通路受到的扰动最为持续。为了考察这些扰动如何随疾病进展而演变，我们采用QUAD策略，在2、5和12月龄的APPswePS1delta9小鼠大脑皮层两个组分中测定蛋白质降解。蛋白质降解速率在不同组分和基因型之间以年龄依赖性方式发生分化，而跨数据集比较鉴定出6种在最早期病理前时间点即发生改变的蛋白质，提示囊泡运输和蛋白质稳态破坏是AD的起始性特征。这些发现确立了空间蛋白质形式作为致病分析基本单位的重要性，并揭示了整体组织研究方法无法观察到的疾病相关信号。
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阿尔茨海默病（AD）的发病机制涉及脑蛋白质组复杂且多因素的变化，而传统的未分级分析可能会掩盖这些变化。蛋白质常以空间蛋白质形式占据多个亚细胞区室，然而异常蛋白定位对 AD 发病机制的贡献仍知之甚少。为解决这一问题，我们将 13 例 AD 个体和 14 例非 AD 个体的死后人类海马组织分离为四种亚细胞组分，并通过 TMT-LC-MS 定量了 6,123 种蛋白质。尽管 75% 的蛋白质在不止一个组分中被检测到，但 78% 与 AD 显著相关的改变仅局限于单一组分，这表明亚细胞定位是决定疾病易损性的首要因素。组分之间不一致的丰度模式揭示了 retromer 复合体错位定位、核转运功能障碍以及不溶性蛋白积累，其中内体-溶酶体通路和蛋白折叠通路受到的扰动最为一致。为考察这些扰动如何随疾病进展而演变，我们采用 QUAD 策略，在 2、5 和 12 月龄的 APPswePS1delta9 小鼠大脑皮层两个组分中测定蛋白降解。降解速率在不同组分和基因型之间以年龄依赖的方式出现分化，而跨数据集比较鉴定出 6 种在最早病理前时间点即已发生改变的蛋白质，提示囊泡运输和蛋白质稳态破坏是 AD 的起始性特征。这些发现确立了空间蛋白质形式作为致病分析基持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 4 日。
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阿尔茨海默病中空间蛋白质形式的定量分析
Daniel McClatchy ，
Natalie P Turner ，
John Robert Yates III
bioRxiv
2026.06.30.735694； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735694
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阿尔茨海默病中空间蛋白质形式的定量分析
Daniel McClatchy ，
Natalie P Turner ，
John Robert Yates III
bioRxiv
2026.06.30.735694； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735694
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735694v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 空间蛋白质组学 亚细胞定位 蛋白质稳态 内体-溶酶体通路 蛋白质降解