内化的膜攻击复合物组分破坏蛋白质稳态并获得类似警报素的特性

膜攻击复合物（MAC）的免疫效应长期以来被广泛归因于其导致细胞死亡的能力。在此，我们表明，MAC组分C9可形成具有促炎效应的非细胞毒性聚集体。在患者的炎症组织内，可检测到细胞内C9聚集体，其与内皮细胞（EC）活化相关，但并不伴随细胞死亡增加。我们鉴定出NUMBL是一种Rab35效应因子，能够直接结合细胞表面结合的C9，从而促进C9内吞并进入内体-溶酶体通路。在酸化的内体溶酶体内，C9形成不溶性聚集体，并在激活NF-κB的过程中被靶向进行降解性聚集自噬。为了使C9聚集自噬得以发生，Rab5效应因子ZFYVE21与RNF34形成复合物，将C9聚集体桥接至LC3B+聚集体膜。我们在体内检测到C9聚集体，并表明在三种独立的小鼠模型中，ZFYVE21-RNF34信号轴是C9聚集自噬和NF-κB依赖性EC活化所必需的。在EC中条件性缺失ZFYVE21的小鼠表现出聚集自噬减少，从而在皮肤移植后出现减弱的全身性炎症和降低的组织损伤。我们的数据表明，MAC的C9组分可形成具有警报素样特性的细胞内聚集体。

膜攻击复合物（MAC）的免疫效应长期以来被广泛归因于其导致细胞死亡的能力。在此，我们表明，MAC组分C9可形成具有促炎作用的非细胞溶解性聚集体。在患者炎症组织内可检测到C9的细胞内聚集体，且其与内皮细胞（EC）活化相关，但并不伴随细胞死亡增加。我们鉴定出NUMBL是一种Rab35效应分子，可直接结合细胞表面结合的C9，从而促进C9内吞并进入内体-溶酶体通路。在酸化的内体-溶酶体内，C9形成不溶性聚集体，并在激活NF-κB的过程中被靶向进行降解性聚集自噬。为使C9聚集自噬得以发生，Rab5效应分子ZFYVE21与RNF34形成复合体，将C9聚集体桥接至LC3B+聚集体膜。我们在体内检测到C9聚集体，并表明在三个独立的小鼠模型中，ZFYVE21-RNF34信号轴是C9聚集自噬和NF-κB依赖性EC活化所必需的。在内皮细胞中条件性缺失ZFYVE21的小鼠表现出聚集自噬减少，从而在皮肤移植后出现减弱的全身炎症和降低的组织损伤。我们的数据表明，MAC的C9组分可形成具有报警素样特性的细胞内聚集体。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736247v1?rss=1

🏷️ 膜攻击复合物 C9聚集体 聚集自噬 NF-κB信号 内皮细胞活化 先天免疫炎症