WAVE复合体的密集CRISPR定位揭示了与阿尔茨海默病相关的髓系细胞迁移的药理学调节因子

尽管阿尔茨海默病（AD）的遗传风险在很大程度上汇聚于小胶质细胞相关通路，但调控疾病相关小胶质细胞行为的、具有成药潜力的功能蛋白区域仍在很大程度上未知。在本研究中，我们将高密度 CRISPR-Cas9 诱变与基于 CRISPRtile 的功能定位应用于 WAVE 调节复合体（WRC）；WRC 是肌动蛋白重塑和细胞迁移的核心调控因子。在人 THP-1 髓系细胞中进行的 pooled CCL2 定向迁移实验表明，扰动 NCKAP1L、CYFIP1 和 BRK1 会损害迁移能力，并揭示了 WRC 旁系同源物之间存在分化的效应。残基水平分析定位了 CYFIP1 和 NCKAP1L 内部与迁移相关的离散功能区域，其中包括一个 CYFIP1 调控热点以及一个被优先提名用于药理学靶向的 NCKAP1L 区域。人类单核数据集鉴定出 NCKAP1L 是一种在小胶质细胞中富集的 WRC 组分，并在多种小胶质细胞状态中均有表达。基于机器学习的化合物预测提名了孟鲁司特钠和哌拉西嗪，我们通过实验分别验证其为趋化因子定向迁移的负向和正向调节剂。这些发现确立了 WRC 依赖性迁移是一种与 AD 相关、可通过药理学进行调控的髓系细胞过程。

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WAVE复合体的高密度CRISPR定位鉴定出与阿尔茨海默病相关的髓系细胞迁移的药理学调节因子

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Falak Sher，

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Marta Olah，

Jason C. Ngo，

Yice Xu

doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735672

Falak Sher

1 哥伦比亚大学欧文医学中心；

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本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。

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发表于 2026 年 7 月 3 日。

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Falak Sher，

Marta Olah，

Jason C. Ngo，

Yice Xu

bioRxiv 2026.06.30.735672； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735672

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WAVE复合体的高密度CRISPR定位鉴定出与阿尔茨海默病相关的髓系细胞迁移的药理学调节因子

Falak Sher，

Marta Olah，

Jason C. Ngo，

Yice Xu

bioRxiv 2026.06.30.735672； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735672

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735672v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 WAVE调节复合体 CRISPR功能定位 细胞迁移 药理学调控