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背景：缺氧在不断生长的动脉粥样硬化病变内形成，诱导缺氧诱导因子-1（HIF1）的核转位及代谢重编程。其在斑块巨噬细胞和内皮细胞中的作用已得到研究，但缺氧斑块内部主要由平滑肌细胞（SMC）来源的细胞占据，而缺氧信号在这类细胞中的作用仍不明确。本研究考察了SMC谱系细胞中Hif1a缺失如何影响小鼠动脉粥样硬化中的斑块进展及细胞表型。 方法：在具有可诱导SMC特异性Hif1a缺失（Hif1aSMC-KO）并可对SMC来源斑块细胞进行谱系追踪的小鼠中诱导动脉粥样硬化。通过主动脉根部切片定量分析斑块大小、坏死核心大小、钙化以及SMC来源细胞的表型，并通过单细胞RNA测序绘制基因表达变化图谱。与此同时，采用有或无siRNA介导的Hif1a敲低的培养SMC细胞系，在缺氧条件下评估线粒体功能和活性氧生成。 结果：与同窝对照小鼠相比，Hif1aSMC-KO小鼠形成了更大的斑块，伴随坏死核心扩大和钙化增加。SMC来源的斑块细胞数量更多，其中Col2a1+软骨样肌细胞的比例更高，并表现出增殖和凋亡标志物升高，而巨噬细胞和内皮细胞数量未受影响。单细胞RNA测序分析显示，线粒体相关基因发生显著失调，包括电子传递链转录本，同时蛋白质折叠、蛋白酶体和氧化应激反应通路上调。在缺氧处理的培养SMC中，Hif1a沉默增加了细胞数量，加重了线粒体质子泄漏，并导致去极化且产生活性氧的线粒体积累。对Hif1aSMC-KO小鼠斑块中SMC来源细胞的进一步分析通过8OHdG染色证实氧化应激增加。 结论：在小鼠动脉粥样硬化中，HIF1维持SMC来源斑块细胞的线粒体功能并抑制氧化应激。其长期缺失会破坏氧化还原稳态，促进SMC发生适应不良反应，从而导致由SMC驱动的斑块扩张、坏死和钙化。
背景：缺氧在生长中的动脉粥样硬化病变内形成，诱导缺氧诱导因子-1（HIF1）发生核转位并引发代谢重编程。其在斑块巨噬细胞和内皮细胞中的作用已被研究，但缺氧的斑块内部主要由平滑肌细胞（SMC）来源的细胞所占据，而缺氧信号在这些细胞中的作用仍不清楚。本研究探讨了在小鼠动脉粥样硬化中，SMC谱系细胞中Hif1a缺失如何影响斑块进展及细胞表型。
方法：在具有可诱导性SMC特异性Hif1a缺失（Hif1aSMC-KO）并可对SMC来源斑块细胞进行谱系追踪的小鼠中诱导动脉粥样硬化。通过主动脉根部切片定量分析斑块大小、坏死核心大小、钙化程度以及SMC来源细胞的表型，并采用单细胞RNA测序绘制基因表达变化图谱。与此同时，在有或无siRNA介导的Hif1a敲低条件下，将培养的SMC细胞系暴露于缺氧环境中，以评估线粒体功能和活性氧生成。
结果：与同窝对照小鼠相比，Hif1aSMC-KO小鼠形成了更大的斑块，且坏死核心扩大、钙化增加。SMC来源的斑块细胞数量更多，其中Col2a1+软骨肌细胞的比例更高，并表现出增殖和凋亡标志物升高，而巨噬细胞和内皮细胞数量未受影响。单细胞RNA测序分析显示，线粒体相关基因发生显著失调，包括电子传递链转录本，同时蛋白质折叠、蛋白酶体及氧化应激反应通路上调。在经历缺氧处理的培养SMC中，Hif1a沉默增加了细胞数量，加重了线粒体质子泄漏，并导致去极化且产生活性氧的线粒体积累。对Hif1aSMC-KO小鼠斑块中SMC来源细胞的进一步分析通过8OHdG染色证实其氧化应激增加。
结论：在小鼠动脉粥样硬化中，HIF1维持SMC来源斑块细胞的线粒体功能并抑制氧化应激。其持续缺失会破坏氧化还原稳态并促进SMC发生适应不良反应，从而导致由SMC驱动的斑块扩张、坏死和钙化。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734925v1?rss=1
🏷️ 动脉粥样硬化 HIF1α信号 平滑肌细胞 氧化应激 线粒体功能 单细胞RNA测序