复制叉方向性揭示了复制压力下结构变异的产生机制

癌症中的结构变异（SV）与DNA修复缺陷和复制压力相关，但产生常见SV类型的机制仍未得到解析。我们提出，大型（>100 kb）串联重复源于一种新的姐妹复制叉断裂-融合机制。为了捕捉断点之外与复制相关的背景信息，我们开发了一种算法，用于表征SV跨越区域中的复制时序、复制起始点密度和复制叉方向；这些特征能够细化并区分先前定义的SV特征谱。 大型串联重复常常与复制起始点重叠，且复制叉从这些起始点双向推进；结合来自APOBEC链不对称性的独立证据，这一模式仅与所提出的机制相一致。尽管CCNE1扩增和CDK12突变癌症中的串联重复也集中于复制起始点和高转录基因附近，但它们表现出不同的背景特征：CDK12突变型SV产生于较晚起始的复制起始点附近，而CCNE1扩增肿瘤中的SV则常与处于特定链构型中的基因重合，这提示复制叉停滞的原因可能不同。 将复制特征纳入特征谱分析使我们能够发现新的SV特征谱，并据此构建了SVIG——一种用于SV表型的多分类器。归因于复制压力的SV特征谱可能有助于指导针对这一脆弱性的治疗策略。

癌症中的结构变异（SV）与DNA修复缺陷和复制压力相关，但产生常见SV类型的机制仍未得到解析。我们提出，大型（>100 kb）串联重复起源于一种新型的姐妹复制叉断裂-融合机制。为了捕捉断点之外与复制相关的背景信息，我们开发了一种算法，用于表征SV跨越区域中的复制时序、复制起始点密度以及复制叉方向；这些特征能够对先前定义的SV特征谱进行细化和区分。大型串联重复经常与复制起始点重叠，且复制叉从这些起始点双向推进；结合来自APOBEC链偏倚的独立证据，这一模式与所提出机制具有唯一一致性。尽管CCNE1扩增和CDK12突变癌症中的串联重复也集中于复制起始点和高转录基因周围，但它们呈现出不同的背景特征：CDK12突变型SV产生于较晚启动的复制起始点附近，而CCNE1扩增肿瘤中的此类SV则常与处于特定链构型的基因重合，这提示复制叉停滞的原因可能不同。将复制相关特征纳入特征谱分析后，我们得以发现新的SV特征谱，并据此构建了SVIG——一种针对SV表型的多分类器。归因于复制压力的SV特征谱可能有助于指导针对这一脆弱性的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.29.735381v1?rss=1

🏷️ 结构变异 复制压力 复制叉方向性 串联重复 癌症基因组 SV特征谱