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长链非编码RNA（lncRNA）日益被认为是脑细胞功能的调控因子，但其在星形胶质细胞生物学和神经退行性变中的作用仍知之甚少。在此，我们鉴定出Sox1ot/SOX1-OT这一保守的、脑富集型lncRNA，其在阿尔茨海默病以及反应性星形胶质细胞状态中表达下调。通过反义寡核苷酸介导的Sox1ot耗竭，我们在星形胶质细胞中发现了一种转录程序，其特征是p53靶基因被激活，并且这种激活选择性地与细胞周期抑制通路相关。 与此一致，Sox1ot耗竭增强了p53在Cdkn1a等靶启动子上的占据，提高了Cdkn1a的表达及其蛋白产物p21的水平，从而诱导G1期阻滞并降低星形胶质细胞增殖。相反，p53的其他经典输出，包括细胞凋亡和细胞衰老，均未受到影响，这表明Sox1ot选择性地调控了p53信号传导的不同分支。值得注意的是，Sox1ot/SOX1-OT的缺失伴随着谷氨酸摄取受损、乳酸分泌减少以及星形胶质细胞支持功能的改变，这提示这些缺陷更可能是p53依赖性转录转变的下游结果，而非Sox1ot缺失的直接原发效应。总体而言，这些发现表明，SOX1-OT是星形胶质细胞富集的一层调控机制，其作用在于限制p53依赖性的细胞周期程序，并凸显了其在阿尔茨海默病中塑造星形胶质细胞状态转变的作用。
1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Sophie Schroeder 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Tonatiuh Pena 2 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根；德国神经退行性疾病中心（DZNE）生物信息学单元，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Dennis M Krueger 3 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根；德国神经退行性疾病中心（DZNE）生物信息学单元，德国哥廷根；脑疾病中基因组动力学研究组； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Susanne Burkhardt 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Anna-Lena Schuetz 4 德国神经退行性疾病中心脑疾病中基因组动力学研究组，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Nina Hempel 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Verena Gisa 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Tarannom Taghavi 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Jonathan Cortes 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Michael Gertig 1 德国神经退行性疾病中心（DZNE）系统医学与表观遗传学部，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Ivana Delalle 5 波士顿大学阿尔茨海默病研究中心，波士顿大学 Chobanian and Avedisian 医学院，美国马萨诸塞州波士顿； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Farahnaz Sananbenesi 4 德国神经退行性疾病中心脑疾病中基因组动力学研究组，德国哥廷根； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Andre Fischer 6 德国神经退行性疾病中心 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
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摘要 长链非编码 RNA（lncRNA）日益被认为是脑细胞功能的调控因子，但其在星形胶质细胞生物学和神经退行性变中的作用仍知之甚少。本文鉴定出 Sox1ot/SOX1-OT 是一种保守的、脑富集型 lncRNA，其在阿尔茨海默病以及反应性星形胶质细胞状态中呈下调。通过反义寡核苷酸介导的 Sox1ot 在星形胶质细胞中的耗竭，揭示出一种转录程序，其特征为 p53 靶基因被激活，且这种激活选择性地与细胞周期抑制通路相关。与此一致，Sox1ot 耗竭增强了 p53 在 Cdkn1a 等靶启动子上的占据，提高了 Cdkn1a 的表达及其蛋白产物 p21 的水平，从而诱导 G1 期阻滞并降低星形胶质细胞增殖。相比之下，p53 的其他经典输出，包括凋亡和衰老，并未受到影响，这表明 Sox1ot 可选择性调控 p53 信号传导的不同分支。值得注意的是，Sox1ot/SOX1-OT 的缺失伴随着谷氨酸摄取受损、乳酸分泌减少以及星形胶质细胞支持功能改变，提示这些缺陷是 p53 依赖性转录转换的下游结果，而非 Sox1ot 缺失的直接原发效应。综上，这些发现表明 SOX1-OT 是一种星形胶质细胞富集的调控层，能够限制 p53 依赖性的细胞周期程序，并凸显其在阿尔茨海默病中塑造星形胶质细胞状态转变的作用。
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发表于 2026 年 7 月 3 日。
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lncRNA SOX1-OT 的缺失促进星形胶质细胞中 p53 依赖性的细胞周期阻滞
Ulrike Fuchs， Sophie Schroeder， Tonatiuh Pena， Dennis M Krueger， Susanne Burkhardt， Anna-Lena Schuetz， Nina Hempel， Verena Gisa， Tarannom Taghavi， Jonathan Cortes， Michael Gertig， Ivana Delalle， Farahnaz Sananbenesi， Andre Fischer
bioRxiv 2026.07.03.736275； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.03.736275
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lncRNA SOX1-OT 的缺失促进星形胶质细胞中 p53 依赖性的细胞周期阻滞
Ulrike Fuchs， Sophie Schroeder， Tonatiuh Pena， Dennis M Krueger， Susanne Burkhardt， Anna-Lena Schuetz， Nina Hempel， Verena Gisa， Tarannom Taghavi， Jonathan Cortes， Michael Gertig， Ivana Delalle， Farahnaz Sananbenesi， Andre Fischer
bioRxiv 2026.07.03.736275； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.03.736275
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736275v1?rss=1
🏷️ lncRNA SOX1-OT 星形胶质细胞 p53信号通路 细胞周期阻滞 阿尔茨海默病