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SARS-CoV-2 的 -1 程序性核糖体移码（-1 PRF）信号由一种保守的三茎 RNA 假结（PK）驱动，对病毒复制不可或缺，并代表了一个结构稳定但尚未被充分探索的治疗靶点。与快速突变的病毒蛋白不同，这一 RNA 元件为持久性干预提供了机会，但在历史上一直被认为是“不可成药”的。 我们开发了一条整合性的药物发现与表征流程，将分子对接、分子动力学模拟和双荧光素酶实验相结合，以系统地从 FDA 批准化合物中识别并验证移码效率（Feff）调节剂。为突破传统基于相似性的筛选方法，我们引入了一种接触分布匹配方法，通过比较候选化合物与参考调节剂预测 RNA 相互作用指纹，对候选化合物进行排序。这一计算方法与实验验证相结合，使我们得以扩展 Feff 调节剂的谱系，并建立结合模式与功能结果之间的关联。 为揭示其潜在机制，我们采用了牵引分子动力学模拟和单分子光镊测量，结果表明，增强 Feff 的调节剂优先稳定 PK 的远端茎区（茎 3），促进形成多种中间态受力物种，其中茎 1 起始碱基对即使在被核糖体解旋之后仍可发生重新折叠。茎 1 顶端的重新折叠反过来会在滑移序列处“推回”核糖体，从而导致移码增强。另一方面，抑制 Feff 的调节剂会使早期茎区刚性增强，提高其对核糖体推进的阻力并增加脱落率，最终导致翻译过程中 -1 读码框与 0 读码框的比值降低。 综上，这些发现首次从整体上证明了小分子如何通过改变 RNA 假结的折叠动力学来调控 -1 PRF。更广泛地说，我们的框架建立了一种可推广的策略，用于利用再利用药物对结构化 RNA 进行理性靶向，并为将不可编码 RNA 元件及其他缺乏已知功能位点的生物分子靶标纳入可成药基因组开辟了新的机会。
药物功能位点未知的分子靶标：以 SARS-CoV-2 假结及核糖体移码调节剂为例 | bioRxiv
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药物功能位点未知的分子靶标：以 SARS-CoV-2 假结及核糖体移码调节剂为例
Ahmed Mohamed Ragab，Christopher Llynard D Ortiz，Yu-Tong Huang，Jian-Zhou Wang，Jin-Der Wen，Lee-Wei Yang
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735960
Ahmed Mohamed Ragab 1 清华大学生物信息学与结构生物学研究所；
Christopher Llynard D Ortiz 1 清华大学生物信息学与结构生物学研究所；
Yu-Tong Huang 2 台湾大学分子与细胞生物学研究所；
Jian-Zhou Wang 2 台湾大学分子与细胞生物学研究所；
Jin-Der Wen 2 台湾大学分子与细胞生物学研究所；
Lee-Wei Yang 3 国立清华大学
通讯作者： lwyang{at}life.nthu.edu.tw
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摘要
由保守的三茎 RNA 假结（PK）驱动的 SARS-CoV-2 -1 程序性核糖体移码（-1 PRF）信号对病毒复制不可或缺，并构成了一个结构稳定但尚未得到充分探索的治疗靶点。与快速突变的病毒蛋白不同，这一 RNA 元件为持久性干预提供了机会，但在历史上一直被视为“不可成药”。我们开发了一套整合式药物发现与表征流程，结合分子对接、分子动力学模拟和双荧光素酶实验，从 FDA 批准化合物中系统性地识别并验证移码效率（Feff）调节剂。为了突破传统基于相似性的筛选方法，我们引入了一种接触分布匹配方法，通过比较候选化合物与参考调节剂预测 RNA 相互作用指纹，对候选化合物进行排序。该计算方法结合实验验证，使我们得以扩展 Feff 调节剂的谱系，并建立结合模式与功能结果之间的相关性。为揭示其潜在机制，我们应用了牵引分子动力学模拟和单分子光镊测量，结果表明，增强 Feff 的调节剂优先稳定 PK 的远端茎（茎 3），促进多种中间力学物种的形成，并使茎 1 起始碱基对在被核糖体解旋之后仍可重新折叠。随后，茎 1 顶端的重新折叠反过来会在滑移序列处“推回”核糖体，从而导致移码增强。另一方面，抑制 Feff 的调节剂会使早期茎区刚性增强，提高其对核糖体推进的阻力并增加脱落率，最终导致翻译过程中 -1 阅读框与 0 阅读框之比降低。总之，这些发现首次以整合方式证明，小分子可以通过改变 RNA 假结的折叠动力学来调控 -1 PRF。更广泛地说，我们的框架建立了一种可推广的策略，可利用已获批药物对结构化 RNA 进行理性靶向，并为将不可编码 RNA 元件及其他缺乏已知功能位点的生物分子靶标纳入可成药基因组提供了新的机遇。
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发表于 2026 年 7 月 3 日。
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Ahmed Mohamed Ragab，Christopher Llynard D Ortiz，Yu-Tong Huang，Jian-Zhou Wang，Jin-Der Wen，Lee-Wei Yang
bioRxiv 2026.07.02.735960； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735960
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药物功能位点未知的分子靶标：以 SARS-CoV-2 假结及核糖体移码调节剂为例
Ahmed Mohamed Ragab，Christopher Llynard D Ortiz，Yu-Tong Huang，Jian-Zhou Wang，Jin-Der Wen，Lee-Wei Yang
bioRxiv 2026.07.02.735960； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735960
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.02.735960v1?rss=1
🏷️ SARS-CoV-2 RNA假结 程序性核糖体移码 小分子调节剂 分子动力学 药物再利用