NORAD-Pumilio调控轴将lncRNA失调与tau传播相关表型联系起来

长链非编码RNA（lncRNA）在神经退行性疾病中的作用日益受到重视，然而其在tau蛋白病中的作用仍知之甚少。在本研究中，我们描绘了携带与额颞叶痴呆相关的MAPT IVS10+16突变的iPSC来源神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的lncRNA图谱，并探讨了lncRNA失调如何与tau病理相互作用。转录组分析显示存在广泛的细胞类型特异性lncRNA表达变化，其中神经元表现出最高程度的突变相关重塑。 与MAPT IVS10+16患者脑组织的比较分析鉴定出NORAD和MIR22HG为在全部三种细胞类型及人脑中均显著失调的lncRNA。NORAD在阿尔茨海默病和帕金森病脑组织中也发生改变，提示其在神经退行性疾病中可能具有更广泛的作用。从机制上看，与NORAD相关的蛋白质网络汇聚于RNA调控、细胞骨架组织、蛋白质稳态以及tau相互作用网络相关通路。鉴于NORAD在调控PUM1和PUM2 RNA结合（pumilio）蛋白中的既有作用，我们考察了NORAD-pumilio轴，并发现与pumilio相关的通路富集于自噬、内吞作用、蛋白质稳态和细胞骨架调控。NORAD耗减可降低tau播种和摄取，而PUM1或PUM2的功能性耗减则增加这两个过程，支持NORAD与pumilio信号在调控tau聚集过程中存在拮抗关系。综上，这些发现表明，在MAPT突变背景下，不同神经细胞类型中存在广泛的lncRNA失调，并提出NORAD-pumilio轴是连接RNA稳态与tau传播生物学的调控通路。

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doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735697

Joseph E Zemke 圣路易斯华盛顿大学医学院 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 该作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。

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发布于 2026 年 7 月 3 日。

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bioRxiv 2026.06.30.735697； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735697

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bioRxiv 2026.06.30.735697； doi： https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735697

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735697v1?rss=1

🏷️ lncRNA NORAD-Pumilio轴 tau蛋白病 神经退行性疾病 MAPT突变 iPSC来源神经细胞