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时间顺序记忆（Temporal Order Memory, TOM）即根据事件发生的时间先后对其进行辨别的能力，是类情景记忆的一个关键组成部分。理解支持时间记忆的分子机制，需要能够捕捉自然探索连续动态过程的行为学方法。尽管大量证据表明前额叶皮层（PFC）参与时间记忆，但支持时间顺序辨别的细胞内信号传导机制仍知之甚少。在本研究中，我们将高分辨率自动化行为表型分析与分子分析相结合，以表征小鼠TOM所依赖的行为动态和信号动态。小鼠接受自发性物体识别TOM任务训练，并在短时程（3 h）或长时程（24 h）保持间隔后进行测试。利用基于人工智能的行为分析流程对探索行为进行量化，该流程能够对物体探索进行连续且无偏的评估。在习惯化、单次训练或两次连续训练后，分析前额叶皮层和海马（HIP）中细胞外信号调节激酶2（ERK2）的磷酸化水平以及ERK磷酸酶MKP3/DUSP6的表达。此外，还采用时间性新物体识别（Temporal Novel Object Recognition, TeNOR）方案来评估记忆痕迹的完整性。小鼠在不同性别和保持间隔条件下均表现出稳健的TOM能力。分子分析显示，海马中的ERK信号传导未发生显著变化，而前额叶皮层胞质组分中的ERK2磷酸化表现出动态的、经验依赖性的调节。单次15分钟训练可诱导ERK2激活的短暂升高，而45分钟后进行的第二次训练则主动抑制了这一峰值。这种快速的分子重置伴随着MKP3表达升高，提示存在一种主动调控反馈机制的定向募集。连续行为追踪进一步揭示了传统汇总指标未能捕捉到的记忆表达时间特征；该方法识别出在TeNOR任务中，对较早物体记忆的辨别会出现早期且快速的衰减，这提示TOM表现依赖于对共存记忆痕迹之间竞争性提取的解析。综上，这些发现确定了前额叶皮层中动态ERK2-MKP3信号传导是时间辨别得以发生的分子基础，并表明在自然主义行为范式中进行高分辨率表型分析，能够揭示细胞内信号传导与经验时间组织之间的机制性联系。
mfeld{at}fbmc.fcen.uba.ar
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时间顺序记忆（Temporal Order Memory, TOM）是根据事件发生时间对其进行辨别的能力，是类情景记忆的关键组成部分。要理解支持时间记忆的分子机制，需要能够捕捉自然探索连续动态的行为学方法。尽管大量证据表明前额叶皮层（PFC）与时间记忆有关，但支持时间顺序辨别的细胞内信号机制仍知之甚少。在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载使用。
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发表于 2026 年 7 月 3 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Santiago D'hers， Santiago Ojea Ramos， Agustina Robles， Mariana Feld
bioRxiv 2026.07.02.736134； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.02.736134
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bioRxiv 2026.07.02.736134； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.02.736134
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🏷️ 时间顺序记忆 前额叶皮层 ERK2磷酸化 MKP3/DUSP6 小鼠行为学 人工智能行为分析