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越来越多的临床前研究表明，慢性、持续性低氧（11% FIO2）在治疗罕见性和常见性神经变性疾病方面具有治疗潜力（1）。然而，长期给予低氧气体既存在实际操作上的挑战，也带来长期安全性方面的顾虑。我们此前提出了一种小分子“药片中的低氧”治疗方案，将血红蛋白亲和力增强剂（GBT440）——其可限制氧向组织的输送——与HIF-2抑制剂（PT2399）联合使用，以防止具有不利影响的代偿性红细胞生成。尽管该方案延长了Leigh综合征Ndufs4 KO小鼠模型的寿命，但其疗效仍未达到慢性11% FIO2的水平。本文报道了一种优化后的组合方案，即采用第二代血红蛋白亲和力增强剂GBT601，其具有更长的半衰期和更高的血红蛋白占有率，并再次与PT2399联用。我们在此报告，GBT601/PT2399联合方案实现了治疗性低氧，并表现出与持续吸入11% FIO2相当的显著疗效：在三种不同的小鼠模型中——Leigh综合征、Friedreich共济失调和帕金森病——该方案均能够阻止神经变性，甚至逆转神经系统症状。在Leigh综合征模型中，当该双重靶向方案于晚期疾病发生后启动时，中位寿命显著延长，由约62天提高至158天。重要的是，联合治疗期间体重保持稳定，且未诱发任何肺动脉高压迹象，这可能归因于HIF-2的减弱作用。我们的研究结果推动开展进一步的临床前研究，乃至临床研究，以评估GBT601/PT2399联合方案的安全性和有效性。
越来越多的临床前研究表明，慢性、持续性低氧（11% FIO2）在治疗罕见和常见类型的神经退行性疾病方面具有治疗潜力（1）。然而，长期给予低氧气体既存在实际操作上的挑战，也引发长期安全性方面的担忧。我们此前提出了一种小分子“药丸中的低氧”方案，将血红蛋白亲和力增强剂（GBT440）——其可限制氧向组织的输送——与HIF-2α抑制剂（PT2399）联合使用，以防止可能有害的代偿性红细胞生成。尽管该方案延长了Leigh综合征Ndufs4 KO小鼠模型的寿命，但其疗效仍未达到慢性11% FIO2的水平。本文中，我们报道了一种优化后的组合方案，即采用第二代血红蛋白亲和力增强剂GBT601，并再次与PT2399联用；与GBT440相比，GBT601具有更长的半衰期和更高的血红蛋白占有率。本文报告，GBT601/PT2399组合能够实现治疗性低氧，并显示出与持续吸入11% FIO2相当的显著疗效：在三种不同的小鼠模型中——Leigh综合征、Friedreich共济失调和帕金森病——该组合不仅阻止了神经退行性变，还逆转了神经系统症状。在Leigh综合征模型中，当该双重靶向方案于疾病晚期发病后开始实施时，中位寿命从约62天显著延长至158天。重要的是，联合用药期间体重保持稳定，且未诱发任何肺动脉高压的迹象，这可能归因于HIF-2α作用的减弱。我们的研究结果推动开展更多临床前研究，甚至临床研究，以评估GBT601/PT2399组合的安全性和有效性。
V.K.M.为5AM Ventures和Falcon Bio的科学顾问，并持有其股权。V.K.M.和L.Z.被列为马萨诸塞总医院所持有关低氧相关疗法专利的发明人。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.734089v1?rss=1
🏷️ 神经退行性疾病 治疗性低氧 小分子联合治疗 小鼠模型 HIF-2抑制 帕金森病