敲除GPR39通过减弱缺氧诱导的异常信号传导防止肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是一种严重危害相对年轻患者且预后不良的疾病。花生四烯酸（AA）代谢产物15-羟基二十碳四烯酸（15-HETE）已被认为参与缺氧诱导的PAH发病机制。我们检验了如下假设：作为15-HETE靶受体的GPR39发生基因缺失将减轻PAH。我们将野生型（WT）和GPR39敲除（KO）小鼠暴露于4周缺氧或常氧环境，随后测量右心室及体循环血流动力学指标。对肺组织进行免疫组织化学分析，以评估肺小动脉壁厚以及毛细血管和周细胞密度。同时，对肺组织中的AA和15-HETE水平以及GPR39激活下游的信号事件（mRNA和蛋白水平）进行了分析。与WT小鼠不同，GPR39 KO小鼠未发生PAH。它们还表现出明显较轻的肺小动脉重构以及更高的肺毛细血管密度。WT小鼠中Gq、Gs和G12/13通路相关基因的mRNA表达上调，而缺氧的GPR39 KO小鼠中这些基因均无变化。缺氧WT小鼠而非缺氧GPR39 KO小鼠表现出AKT磷酸化增强。在磷脂酰肌醇3-激酶-AKT通路下游，内皮型一氧化氮合酶在WT缺氧组和GPR39 KO缺氧组小鼠中均上调，而sonic hedgehog仅在WT缺氧组小鼠中上调。我们得出结论：缺氧诱导的异常信号传导在GPR39基因缺失后显著减弱，这与较轻的肺小动脉重构和更高的毛细血管密度相关，从而阻止PAH的发生。这些结果提示，药理学抑制GPR39可能为PAH提供一种新的治疗策略。

肺动脉高压（PAH）是一种预后不良、严重危及生命的疾病，主要累及相对年轻的人群。花生四烯酸（AA）代谢产物15-羟基二十碳四烯酸（15-HETE）已被证实参与缺氧诱导性PAH的发病机制。我们检验了这样一个假设：作为15-HETE靶受体的GPR39发生基因缺失后，将减轻PAH。我们将野生型（WT）和GPR39敲除（KO）小鼠暴露于4周缺氧或常氧环境，随后测定其右心室及体循环血流动力学。对肺组织进行免疫组织化学分析，以评估肺小动脉壁厚度以及毛细血管和周细胞密度。同时，还分析了肺组织中的AA和15-HETE水平，以及GPR39激活下游的信号事件（mRNA和蛋白水平）。

与WT小鼠不同，GPR39 KO小鼠未发生PAH。它们还表现出明显较轻的肺小动脉重构以及更高的肺毛细血管密度。WT小鼠中Gq、Gs和G12/13通路相关基因的mRNA表达上调，而GPR39 KO缺氧小鼠中这些基因未见变化。仅WT缺氧小鼠而非GPR39 KO缺氧小鼠表现出AKT磷酸化增强。在磷脂酰肌醇3-激酶-AKT通路下游，内皮型一氧化氮合酶在WT缺氧和GPR39 KO缺氧小鼠中均上调，而sonic hedgehog仅在WT缺氧小鼠中上调。

我们得出结论：缺氧诱导的异常信号传导在GPR39基因缺失后显著减弱，这与较轻的肺小动脉重构和更高的毛细血管密度相关，从而阻止了PAH的发生。这些结果提示，药理学抑制GPR39可能为PAH提供一种新的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.27.735008v1?rss=1

🏷️ 肺动脉高压 GPR39敲除 缺氧信号传导 肺血管重构 15-HETE PI3K-AKT通路